Математическое моделирование этапа замораживания в технологии лиофилизированных лекарственных форм

Цель работы – продемонстрировать существующие возможности и методику математического моделирования этапа заморозки в технологии лиофилизации флаконов, наполненных раствором, содержащим фармацевтическую субстанцию и вспомогательные вещества. Процесс заморозки является определяющим для последующих этапов первичной сублимации и этапа досушки. Так, именно на этапе замораживания формируются кристаллы льда и определенная микроструктура, формирующая поры для последующих этапов и влияющая в дальнейшем на скорость всех этапов. Разработанные методики позволяют оценить кинетику охлаждения, замерзания, просчитать размеры ледяных кристаллов и определить проницаемость сублимационного слоя. Для этих расчетов необходимо знать условия и значения переменных, рассчитываемые и измеряемые во время пилотной заморозки. Однако моделирование позволяет сократить время разработки и оптимизации процесса, повышает скорость переноса технологического процесса на другое оборудование. В данном обзоре разобраны формулы, уравнения теплопроводности для каждой зоны охлаждения, уравнения для оценки размеров кристаллов и размера пор в высушенном слое, а также для расчета проницаемости сублимированного слоя. В статье сделаны выводы о перспективе методов моделирования этапа заморозки, рассмотрены уравнения, используемые в моделировании, и наглядно продемонстрированы моде ли переохлаждения, кристаллообразования и других массо- и теплообменных процессов во время этапа охлаждения и замораживания. Расчеты, представленные в этой работе, подтверждаются ссылками на экспериментальные данные и имеют большую практическую ценность.

1. Гулякин И.Д., Хашем А., Николаева Л.Л. и др. Разработка новой технологии получения лекарственной формы для внутривенного введения производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(2):55–60. DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-2-55-60.

2. Ланцова А.В., Котова Е.А., Санарова Е.В. и др. Разработка лиофилизированной липосомальной лекарственной формы цифелина. Российский биотерапевтический журнал 2012;14(2):79–84. DOI: 10.30906/0023-1134-2012-46-5-39-42.

3. Аршинова О.Ю., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств 2013;2:20–5.

4. Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В., Марахова А.И. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации пептидов и белков. Фармация 2017;66(1):14–8.

5. Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В. Технологические подходы к совершенствованию процесса лиофилизации белковых и пептидных лекарственных препаратов. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(1):6–11. DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-1-6-11.

6. Nakagawa K., Hottot A., Vessotet S. et al. Modeling of freezing step during vial freeze-drying of pharmaceuticals – influence of nucleation temperature on primary drying rate. Asia-Pacific Journal of Chemical Engineering 2011;6(2): 288–293. DOI: 10.1002/apj.424.

7. Qin F.G.F., Zhao J.C., Russell A.B. et al. Simulation and experiment of the unsteady heat transport in the onset time of nucleation and crystallization of ice from the subcooled solution. International Journal of Heat and Mass Transfer. 2003;46(17): 3221–3231. DOI: 10.1016/S0017-9310(03)00097–8.

8. Lunardini V.J. Finite difference method for freezing and thawing in heat transfer in cold climates. New York: Van Nostrand Reinhold Company, 1981. 345 p.

9. Hottot A., Peczalski R., Vessot S. et al. Freeze-drying of pharmaceutical proteins in vials: Modeling of freezing and sublimation steps. Drying Technology 2006;24(5):561–570. DOI: 10.1080/07373930600626388.

10. Fennema O.R., Powrie W.D., Marth E.H. Low-temperature preservation of foods and living matter. New York: Marcel Dekker, 1973. 598 p.

11. Pikal M., Shah J.S., Senior D., Lang J.E. et al. Physical chemistry of freeze-drying: Measurement of sublimation rates for frozen aqueous solutions by a microbalance technique. Journal of pharmaceutical sciences 1983;72(6):635–50. DOI: 10.1002/jps.2600720614.

12. Simatos D., Blond G., Dauvois P., Sauvageot F. La Lyophilisation – Principes et Applications. France: Collection de l’A.N.R.T., 1973:349–58. DOI: 10.1002/aic.11147.

13. Hottot A., Vessot S., Andrieu J. Determination of mass and heat transfer parameters during freeze-drying cycles of pharmaceutical products. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2005;59(2):138–53. DOI: 10.1016/0378-5173(95)00094-Y.

14. Nakagawa K., Hottot A., Vessot S., Andrieu J. Modeling of freezing step during freeze-drying of drugs in vials. AIChE Journal 2007:53(5):1362–72. DOI:10.1002/aic.11147.