Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск

Предклиническое токсикологическое изучение аналога гипоталамического гормона цифетрилина

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2018-17-2-63-70

Полный текст:

Аннотация

Введение. Работа посвящена доклиническому токсикологическому исследованию на лабораторных животных цифетрилина (ЦФ) – лекарственного средства, аналога гипоталамического гормона соматостатина, отобранного по результатам изучения гормональной, цитотоксической и противоопухолевой активности.

Цель исследования – доклинические токсикологические исследования ЦФ – лекарственного средства, аналога гипоталамического гормона для лечения злокачественных гормонозависимых заболеваний.

Материалы и методы. Исследования проводились на 80 здоровых мышах гибридах (CBA × C57Bl/6J) F1, – самцах и самках, 100 здоровых неинбредных беспородных крысах – самцах и самках, и 5 собаках породы английский бигль – самцах и самках. Доклинические токсикологические исследования проведены с использованием гранулята ЦФ, который содержал 57,3 мг ЦФ в 1 г гранулята. В качестве растворителя использовали 1 % крахмальный клейстер. В опытах по изучению острой токсичности ЦФ вводили перорально однократно: мышам в дозах 100, 200, 300 и 600 мг/кг, крысам в дозах 100, 200, 400 и 500 мг/кг. Срок наблюдения за животными составил 30 сут. В опытах по хронической токсичности препарат вводили перорально ежедневно 15-кратно: крысам – суммарные дозы 30 и 300 мг/кг; собакам – суммарные дозы 124,5 и 622,5 мг/кг. Срок наблюдения в исследованиях на крысах составил 45 сут, в исследованиях на собаках – 60 сут.

Результаты. В результате изучения острой токсичности на мышах и крысах – самках и самцах – при введении ЦФ в максимально возможной концентрации и максимально возможных объемах препарат не вызывал гибели животных, не оказывал влияния на общее состояние животных, не вызывал внешних проявлений токсичности, не изменял поведенческие реакции животных. При изучении хронической токсичности ЦФ на крысах и собаках при ежедневном пероральном применении в течение 15 дней во всех исследованных дозах также не наблюдалось гибели животных, препарат не вызывал каких-либо внешних проявлений токсичности. Лимитирующий вид токсичности не установлен, так как препарат вызывает незначительные морфофункциональные изменения различной степени обратимости практически во всех органах и системах организма крыс и собак. На основании полученных на экспериментальных животных данных о функциональных и морфологических изменениях в органах и тканях показано, что самки более чувствительны к препарату, чем самцы.

Заключение. С учетом функциональных и морфологических изменений во внутренних органах как крыс, так и собак изученные дозы ЦФ охарактеризованы как дозы, вызывающие слабые незначительные изменения – низкие токсические дозы. На основании анализа данных определена начальная (стартовая) безопасная доза для человека на I фазу клинических испытаний, которая проводится в настоящее время.

Об авторах

О. И. Коняева
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Ольга Ивановна Коняева

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Н. Ю. Кульбачевская
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Н. П. Ермакова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



В. А. Чалей
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



И. Б. Меркулова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Т. В. Абрамова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



В. М. Бухман
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



З. С. Шпрах
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Список литературы

1. Смирнова Л.И., Устинкина С.В., Смирнова А.П. и др. Средство, обладающее противоопухолевым действием. Патент РФ № 2254139. 2003.

2. Spada F., Valente M. Review of recents advances in medical treatment for neuroendocrine neoplasms: somatostatin analogs and chemotherapy. Journal of Cancer Metastasis and Treatment 2016;2:313–20. DOI: http://dx.doi.org/10.20517/2394–4722.2016:38.

3. Моргунов Л.Ю. Октреотид в лечении нейроэндокринных опухолей: достигнут ли успех? Исследования и практика в медицине 2015;2(2):63–72. DOI: http://dx.doi.org/10.17709/2409-2231-2015-2-2-63-72.

4. Шпрах З.С., Ярцева И.В., Игнатьева Е.В. и др. Синтез и химико-фармацевтические характеристики аналога соматостатина, обладающего противоопухолевой активностью. Химико-фармацевтический журнал 2014;48(3):19–22.

5. Кубасова И.Ю., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Поиск потенциальных противоопухолевых соединений среди аналогов гипоталамического гормона соматостатина. Российский биотерапевтический журнал 2006;5(3):128–133.

6. Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю., Ермакова Н.П. и др. Изучение «острой» токсичности цифетрелина на мышах и крысах. Материалы ХI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты (экспериментальная онкология)»: тез. докл. М., 2012. С. 28.

7. Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю., Ермакова Н.П. и др. Изучение «субхронической» токсичности Цифетрелина на крысах. Материалы Белорусско-российской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты»: тез. докл. М., 2013. С. 44.

8. Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю., Ермакова Н.П. и др. Предклиническое токсикологическое изучение Цифетрелина. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Противоопухолевая терапия: от эксперимента к клинике»: тез. докл. М., 2014. С. 98.

9. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002:1–53.

10. Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических средств. В кн.: Руководство по экспериментальному(доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общ. ред. чл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2005. С. 170–204.

11. Михайлова Л.М., Сыркин А.Б., Гарин А.М. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под общ. ред. д. м. н. А.Н. Миронова. М., 2012. 944 с.

12. Национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ 53434–2009) «Принципы надлежащей лабораторной практики». М., «Стандартинформ», 2010.

13. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) от 01 апреля 2016 г. № 199н «Об утверждении Правил лабораторной практики».

14. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. 2-е изд., доп. М., 2008. С. 196.

15. Collins J.M., Zaharko D.S., Didrich R.L., Chabner B.A. Potential roles for preclinical pharmacology in phase I clin ical trials. Cancer Treat. Rep. 1986;70(1):73–80.


Для цитирования:


Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю., Ермакова Н.П., Чалей В.А., Меркулова И.Б., Абрамова Т.В., Бухман В.М., Шпрах З.С. Предклиническое токсикологическое изучение аналога гипоталамического гормона цифетрилина. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(2):63-70. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2018-17-2-63-70

For citation:


Konyaeva O.I., Kulbachevskaya N.Y., Ermakova N.P., Chaley V.A., Merkulova I.B., Abramova T.V., Buchman V.M., Shprakh Z.S. Pre-clinical toxicological study of analogue of hypothalamic hormone tsifetrilin. Russian Journal of Biotherapy. 2018;17(2):63-70. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2018-17-2-63-70

Просмотров: 52


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)