Влияние препарата ЛХС-1208 на сердечно-сосудистую систему

Введение. В данной работе представлен фрагмент доклинического токсикологического изучения нового российского противоопухолевого препарата производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208 – исследование кардиотоксичности, которая является одним из специфических осложнений противоопухолевой химиотерапии.

Цель исследования – доклиническое токсикологическое изучение влияния препарата ЛХС-1208 на сердечно-сосудистую систему животных для оценки его кардиотоксического действия.

Материалы и методы. Исследования проводились на 40 здоровых неинбредных беспородных крысах-самцах и 4 собаках породы бигль, самцах и самках. Препарат вводили ежедневно 15-кратно крысам – внутрибрюшинно в суммарных дозах 50, 100 и 200 мг/кг; собакам – внутривенно в суммарных дозах 20 и 30 мг/кг. Срок наблюдения за крысами составил 30 сут, за собаками – 60 сут. Оценивали изменения показателей электрокардиограммы, макроскопическую и гистологическую картину изменений сердца и изменения биохимических показателей активности ферментов – лактатдегидрагеназы, аспартатаминотрансферазы.

Результаты. У крыс ЛХС-1208 на протяжении всего срока наблюдения вызывал функциональные изменения показателей электрокардиограммы: увеличение интервалов PQ и QT и нарушение сердечного ритма (выпадение зубца R), что свидетельствует о нарушении электрической проводимости. Морфологические изменения в сердечной мышце были выявлены на 3-и сутки наблюдения в суммарных дозах 100 и 200 мг/кг, которые сохранялись до 30 сут наблюдения только у животных, получавших препарат в суммарной дозе 200 мг/кг. У собак на разных сроках наблюдения препарат вызывал функциональные изменения электрической активности сердца: увеличение интервала QRS, инверсию зубца Т, появление глубокого зубца Q. Отмечали увеличение активности лактатдегидрогеназы и аспартатаминотрансферазы по сравнению с фоновыми показателями. Морфологические изменения в сердечной мышце были выявлены на 3-и сутки наблюдения только в суммарной дозе 30 мг/кг, которые сохранялись до 60 сут наблюдения.

Заключение. Установлено, что новый российский противоопухолевый препарат ЛХС-1208 обладает кардиотоксическим действием, вызывая функциональные изменения сердечно-сосудистой системы крыс во всех изученных дозах, а собак – только после применения препарата в максимальной дозе. Морфологически кардиотоксичность не обнаружена у животных, получавших минимальную дозу препарата, и подтверждена только у животных, получавших максимальную дозу препарата.

1. Гершанович Л.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина,1982. С. 89–97.

2. Руководство по химиотерапи и опухолевых заболеваний. Под ред.Н.И. Переводчиковой. 3-е изд., доп.и перераб. М.: Практическаямедицина, 2011. С. 435–436.

3. Энциклопедия по клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей. М.И. Давыдов,Г.Л. Вышковский и др.; под общ.ред.М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского.М.: РЛС-2005, 2004. 1427 c.

4. ТихоноваН.И., ЯрцеваИ.В., ЕреминаВ.А. идр. N-гликозиды индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов,обладающие противоопухолевой активностью. Патент № 2548045 Российская Федерация, МПК С07Н19/04, А61Р 35/00, А61К 31/7008.Опубл. 10.04.15, Бюл. № 10. 13 с.

5. Горюнова О.В., Апрышко Г.Н., Пугачева Р.Б. и др. Изучение противоопухолевой активности аминокислотных производных индоло[2,3а]карбазолов. Российский биотерапевтический журнал2015;14(1):74.

6. ЯворскаяН.П., ГолубеваИ.С., ЕреминаВ.А. идр. Изучение противоопухолевой активности индоло[2,3а]карбазолов. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):149.

7. Киселева М.П., Борисова Л.М., Эктова Л.В. и др. Исследование противоопухолевой активности новых соединений в ряду производных гликозидов индолокарбазолов. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(1S):35.

8. Голубева И.С., Яворская Н.П., Еремина В.А. и др. Противоопухолевая активность гликозидов индолокарбазолов. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1S):23–24.

9. Ярцева И.В., Игнатьева Е.В., Дмитричева Н.А. и др. Стандартизация ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):126–7.

10. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола – ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал2014;12(3):25–32.

11. Киселева М.П., Шпрах З.С., БорисоваЛ.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликазида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение I.Российский биотерапевтический журнал 2015;14(2):71–77.

12. Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Message II.Российский биотерапевтический журнал 2015;14(3):41–7.

13. Киселева М.П., Шпрах З.С.,Деженкова Л.Г. и др. Действие производного индолокарбазолов ЛХС-1208на топоизомеразу I. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):89.

14. Киселева М.П., Борисова Л.М.,Шпрах З.С. и др. Антиметастатическое действие производного индолокарбазолов ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал2015;14(1):90.

15. Смирнова З.С., Борисова Л.М.,Киселева М.П. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):129.

16. Вартанян А.А., Барышникова М.А., Бурова О.С. и др. Блокатор васкулогенной мимикрии восстанавливает чувствительность резистентных клеток меланомы к ДНК-алкилирующимагентам. Вестник РОНЦим. Н.Н. Блохина 2016;27(2):164–71.

17. Николина А.А., Кульбачевская Н.Ю.,Коняева О.И. и др. Изучение «острой» токсичности нового противоопухолевого лекарственного средства – на основе производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал2015;14(4):59–64.

18. НиколинаА.А., КульбачевскаяН.Ю., КоняеваО.И. идр. Изучение субхронической токсичности нового противоопухолевого лекарственного средства – гликозидного производного индолокарбазола ЛХС-1208 на крысах. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(3):62–9. DOI:10.17650/1726-9784-2016-15-3-62-69.

19. Николина А.А., Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И. идр. Доклиническое изучение токсичности нового противоопухолевого лекарственного средства – гликозидного производного индокарбазола ЛХС-1208. Успехи молекулярной онкологии 2016;3(3):88.

20. Ермакова Н.П., Кульбачевская Н.Ю.,Меркулова И. Б и др. Влияние ЛХС-1208 на сердечно-сосудистую системукрыс. Сборник тезисов СеченовскогоМеждународного Саммита 2017:59–60.

21. Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. «Субхроническая» токсичность лекарственного средства на основе производного индолокарбазола на крысах. Российский биотерапевтический журнал2015;14(1):99.

22. Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. идр. «Острая» токсичность лекарственного средствана основе производного индолокарбазола (ЛХС-1208) на мелких лабораторных животных. Российский биотерапевтический журнал2015;14(1):100.

23. Николина А.А., Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И. идр. Субхроническая токсичность лекарственного средствана основе гликозидного производного индолокарбазола на собаках.Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):77.

24. Принципы надлежащей лабораторной практики. Национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ 53434–2009). М.: Стандартинформ, 2010.

25. Об утверждении Правил лабораторной практики. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) от 1 апреля2016 г. N 199н.

26. Большаков О.П., Незнанов Н.Г.,Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002:1–53.

27. Методические указания по изучению общетоксического действия лекарственных средств. В кн.: Руководствопо проведению доклинических исследований лекарственных средств.Под общ.ред. д. м. н. А.Н. Миронова.М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

28. Михайлова Л.М., Сыркин А.Б., Гарин А.М. идр. Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических средств. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фарм акологических веществ.Под общ.ред. чл.-корр. РАМН проф.Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб.и доп. М.: Медицина, 2005. 832 с.С. 170–204.

29. Илларионова В.К., Ипполитова Т.В., Денисенко В.Н. Основы электрокардиографии у собак. Учебное пособие.М.: Московская государственная академия ветеринарной медициныи биотехнологии им. К.И. Скрябина,2004.

30. Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография.Учебное пособие. 3-е изд., перераб.и доп. М.: МЕДпресс-информ, 1999.

31. Ниманд Х.Н., Сутер П.Ф. Болезнисобак. Практическое руководство ветеринарных врачей. М.: Аквариум,1998.

32. ВолковаО.В., ЕлецкийЮ.К. Основы гистологии с гистологической техникой. 2-еизд., перераб. идоп. М.: Медицина, 1982.

33. Грицевская И.Л. Изменения миокарда белых крыс при воздействии пестицида «Кронетон». В сб.: Морфологические методы исследованияв гигиене и токсикологии. Сборникнауч. тр. М.: Медицина, 1983.С. 11–14.