Экспериментальная оценка токсических свойств ЛХТА-2034 при пероральном применении

Введение. В ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе» создан новыйпротивоопухолевый мультитаргетный препарат ЛХТА-2034, который при пероральном применении проявляет высокую активность в отношении прогностически значимых перевиваемых опухолей мышей.

Цель исследования – изучение токсичности ЛХТА-2034 в хроническом эксперименте на крысах при пероральном применении.

Материалы и методы. В исследовании использовано 30 крыс-самцов линии Wistar. Субстанцию препарата растворялив питьевой воде и в 2 %-ной концентрации вводили в желудок ежедневно в течение 2 нед в разовых дозах, составляющих 1и 5 терапевтических (20 и 100 мг/кг соответственно). В ходе исследования определяли массу тела, проводили клиническийи биохимический анализ крови, анализ мочи, выполняли электрокардиограмму. На 1-е и 30-е сутки по окончании курса по 5 животных из каждой группы подвергали эвтаназии. Проводили патоморфологическое исследование внутренних органов.

Результаты. Показано, что введение ЛХТА-2034 в разовой дозе, эквивалентной 1 терапевтической, не оказывает влияния на большинство изученных клинико-лабораторных показателей. Только при анализе мочи на 1-е сутки после курса была отмечена гематурия. При микроскопическом исследовании выявлены изменения разной степени выраженности в печени, почках, сердце, желудке, тощей и подвздошной кишке, селезенке и тимусе. Применение ЛХТА-2034 в высокой дозе вызвало гибель 2 животных из 10.У остальных крыс отмечены задержка прироста массы тела, снижение общего количества лейкоцитов и эритроцитов, уровня гемоглобина и величины гематокрита, уменьшение массы тимуса. В моче были найдены эритроциты и нитраты. Гематурия и нитратурия сохранялись в течение 1 мес. У животных, получавших высокую дозу препарата, помимо перечисленных органов повреждающему действию препарата подвергались лимфоузлы, поджелудочная железа, толстая кишка и мозг.

Заключение. Выявленные токсические свойства ЛХТА-2034 зависят от величины примененной дозы. При курсовом применении препарата в дозе, эквивалентной 1 терапевтической, они полностью обратимы в течение 30 дней.

1. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под ред. А.Г. Гилмана. Т. 3. М.: Практика, 2006.488 с.

2. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой. М.: Практическая медицина, 2015. 688 с.

3. Cunningham D., Starling N., Rao S.et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358(1):36–46.DOI:10.1056/NEJMoa073149. PMID: 18172173.

4. Decision Resources Survey. Oral chemotherapeutic agents: key success factors and reimbursement issues. A survey of US Oncologists and HMO pharmacy directors. June 2005.

5. Shchekotikhin A.E., Luzikov Y.N., Preobrazhenskaya M.N. et al. 3-aminomethyl derivatives of 4,11-dihydroxynaphtho [2,3-f] indole-5,10-dione for circumvention of anticancer drug resistance. Bioorg Med Chem 2005;13(6):2285–91.DOI:10.1016/j.bmc.2004.12.044. PMID: 15727877.

6. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A.,Dezhenkova L.G. etal. Synthesis and evaluation of new antitumor 3-aminomethyl-4,11-dihydroxynaphtho [2,3-f]indole-5,10-diones. Eur J Med Chem 2014;86:797–805. DOI:10.1016/j.ejmech.2014.09.021. PMID: 25244612.

7. Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G.,Tsvetkov V.B. etal. Discovery of antitumor anthra[2,3-b]furan-3-carboxamides: Optimization of synthesis and evaluation of antitumor properties. Eur J Med Chem 2016;112:114–29. DOI:10.1016/j.ejmech.2016.01.050. PMID: 26890118.

8. Щекотихин А.Е., Преображенская М.Н., Синкевич Ю.Б. и др.Цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении опухолевых клетокс множественной лекарственной устойчивостью. Патент РФ№ 2412166 от 15.06.2009

9. Щекотихин А.Е., Синкевич Ю.Б., Деженкова Л.Г. и др. Противоопухолевый антрафурандион и фармацевтические композиции на его основе. Патент РФ № 2554939 от 03.06.15.

10. Council of Europe. European Convention for the protectionof vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 1986:123.

11. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред.А.Н. Миронова. Часть 1. М.: ГрифиКо, 2012. С. 13–24.

12. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P.et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man.Cancer Chemother Rep 1966;50(4):219–44. PMID: 4957125.