Гиперэкспрессия IGF-1 – неблагоприятный прогностический фактор при множественной миеломе

Введение . Инсулиноподобные факторы роста (IGF) являются одними из широко изучаемых факторов в онкологии. Для опухолей с высоким уровнем экспрессии IGF характерен послеоперационный рецидив, они являются инвазивными и дают отдаленные метастазы. Также имеются данные об участии IGF в возникновении резистентности к противоопухолевым препаратам. Механизмы, определяющие влияние IGF на прогрессию ряда злокачественных новообразований, остаются нераскрытыми, и проведение фундаментальных исследований в этом направлении является актуальным.
Цель исследования – изучить роль IGF 1-го типа (IGF-1) при множественной миеломе (ММ) человека.
Материалы и методы . Исследовано 26 образцов костномозговых аспиратов, полученных от 26 больных – 14 мужчин и 12 женщин. У всех пациентов была диагностирована ММ III стадии. Возраст пациентов составлял от 52 до 72 лет. Из образцов костномозговых аспиратов с помощью центрифугирования в градиенте Ficoll получали мононуклеарную фракцию клеток костного мозга, содержащую плазматические клетки. Далее проводили процедуру выделения РНК и с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией исследовали экспрессию мРНК генов IGF-1 и MDR1/ABCB1. Результаты . Проведен анализ общей выживаемости (ОВ) пациентов с ММ в зависимости от экспрессии гена IGF-1. Показано, что для пациентов с ММ, у которых наблюдается высокий уровень экспрессии IGF-1, характерно уменьшение показателя ОВ и, наоборот, при слабой экспрессии IGF-1 или при отсутствии его экспрессии наблюдается увеличение ОВ. Исследования экспрессии гена IGF-1 и гена MDR1/ABCB1, ответственного за возникновение множественной лекарственной устойчивости, показали, что у больных ММ эти гены коэкспрессируются.
Выводы . Полученные результаты свидетельствуют о том, что высокий уровень экспрессии гена IGF-1 может являться неблагоприятным прогностическим фактором при ММ. IGF-1 может участвовать в регуляции механизмов возникновения множественной лекарственной устойчивости у больных ММ.

1. Вотякова О.М., Демина Е.А. Множественная миелома. В кн.: Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. Под ред. М.А. Волковой. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2007. С. 847–73. [Votyakova O.M., Demina E.A. Multiple myeloma. In: Clinical oncohematology. A guide for physicians. Ed. by M.A. Volkova. 2nd edn, revised and updated. Moscow: Medicine, 2007. Pp. 847–73. (In Russ.)].

2. Шушанов C.C. Роль инсулиноподобного фактора роста 1 типа (IGF-1) и некоторых других членов системы IGF/инсулин в прогрессии множественной миеломы. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(3):71–80. [Shushanov S.S. The role of insulin-like growth factor 1 type (IGF-1) and some other members of the IGF/insulin system in the progression of multiple myeloma. Rossiysky bioterapevtichesky zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2012;11(3):71–80. (In Russ.)].

3. Yang W.C., Lin S.F., Su Y.C. Multiple Myeloma: Personalised Medicine Based on Pathogenesis. EMJ 2018;3(2):78–89.

4. Lohit K.K., Bhubaneswar S. Recent advances in molecular pathogenesis of multiple myeloma – Role of cytokine: Review of literature. Int J Med Health Res 2016;2(3):43–5.

5. Jurczyszyn A., Czepiel J., GdulaArgasińska J. еt al. The analysis of the relationship between multiple myeloma cells and their microenvironment. J Cancer 2015;6(2):160–8. DOI: 10.7150/jca.10873. PMID: 25561981.

6. Bieghs L., Brohus М., Kristensen I.B. et al. Abnormal IGF-binding protein profile in the bone marrow of multiple myeloma patients. PLoS One 2016;11(4):e0154256. DOI: 10.1371/journal.pone.0154256. PMID: 27111220.

7. Bieghs L., Johnsen H.E., Maes K. et al. The insulin-like growth factor system in multiple myeloma: diagnostic and therapeutic potential. Oncotarget 2016;7(30):48732–52. DOI: 10.18632/ oncotarget.8982. PMID: 27129151.

8. Nass J., Efferth T. Drug targets and resistance mechanisms in multiple myeloma. Cancer Drug Resist 2018;1:87–117. DOI: 10.20517/cdr.2018.04.

9. Krishnan S.R., Jaiswal R., Brown R.D. et al. Multiple myeloma and persistence of drug resistance in the age of novel drugs. Int J Oncol 2016;49(1):33–50. DOI: 10.3892/ijo.2016.3516. PMID: 27175906.

10. Черных Ю.Б., Голенков А.К., Шушанов С.С. и др. Влияние экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости при множественной миеломе на клиническое течение заболевания. Альманах клинической медицины 2016;44(5):624–30. [Chernykh Yu.B., Golenkov A.K., Shushanov S.S. et al. The effect of gene expression of multidrug resistance in multiple myeloma on the clinical course of the disease. Almanakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine 2016;44(5):624–30. (In Russ.)].

11. Durie B.G., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 1975;36(3):842–54. PMID: 1182674.

12. Demchenko Y.N., Kuehl W.M. A critical role for the NFkB pathway in multiple myeloma. Oncotarget 2010;1(1):58–69. DOI: 10.18632/oncotarget.109. PMID: 20890394.

13. Mitsiades C.S., Mitsiades N., Poulaki V. et al. Activation of NF-kappaB and upregulation of intracellular antiapoptotic proteins via the IGF-1/Akt signaling in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Oncogene 2002;21(37):5673–83. DOI: 10.1038/sj. onc.1205664. PMID: 12173037.

14. Bentires-Alj M., Barbu V., Fillet M. et al. NF-kappaB transcription factor induces drug resistance through MDR1 expression in cancer cells. Oncogene 2003;22(1):90–7. DOI: 10.1038/sj.onc.1206056. PMID: 12527911.

15. Maiso P., Ocio E.M., Garayoa M. et al. The insulin-like growth factor-I receptor inhibitor NVP-AEW541 provokes cell cycle arrest and apoptosis in multiple myeloma cells. Br J Haematol 2008;141(4):470–82. DOI: 10.1111/j.13652141.2008.07049.x. PMID: 18341634.

16. Kuhn D.J., Berkova Z., Jones R.J. et al. Targeting the insulin-like growth factor-1 receptor to overcome bortezomib resistance in preclinical models of multiple myeloma. Blood 2012;120(16):3260–70. DOI: 10.1182/ blood-2011-10-386789. PMID: 22932796.

17. Abdi J., Chen G., Chang H. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget 2013;4(12):2186– 207. DOI: org/10.18632/ oncotarget.1497. PMID: 24327604.

18. Шушанов C.C., Марьина Л.Г., Черных Ю.Б., Какпакова Е.С. Коэкспрессия мРНК генов систем IGF/инсулин и множественной лекарственной устойчивости у больных множественной миеломой. Клиническая онкогематология 2010;3(2):105–13. [Shushanov S.S., Maryina L.G., Chernykh Yu.B., Kakpakova E.S. Coexpression of IGF/ insulin gene mRNA and multidrug resistance in patients with multiple myeloma. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2010;3(2):105–13. (In Russ.)].