Поиск противоопухолевых средств среди новых углеводных производных мочевин

Введение. В последние годы создание и использование препаратов для таргетной противоопухолевой терапии, улучшивших качество жизни и выживаемость онкологических пациентов, стало переломным событием в развитии онкологии. Известно, что производные мочевины входят в класс препаратов, обладающих антиангиогенными свойствами. Присоединение же углеводного остатка к производным мочевины способствует улучшению растворимости, адресной доставки лекарств в организме (таргетности), устранению побочных эффектов. С целью поиска новых соединений с антиангиогенными свойствами нами синтезирован ряд соединений, часть из которых — ранее неизвестные производные мочевины.

Цель исследования — синтез производных мочевины на основе переамидирования нитрозокарбамидов сахаров, а также оценка методами in silico и in vitro возможности создания новых противоопухолевых лекарств на основе новых гликозидных производных мочевин.

Материалы и методы. Доэкспериментальное прогнозирование биологической активности проводили с помощью компьютерной системы PASS. Цитотоксическую активность определяли методом МТБ. Для постановки МТТ-теста клетки раскапывали в 198 мкл полной среды RPMI-1640 в 96-луночные планшеты. Через сутки в каждую лунку добавляли исследуемые соединения в концентрации 100мкМ. Через 72 ч в каждую лунку вносили по 20мкл раствора МТБ. Интенсивность окрашивания среды измеряли на фотометрическом анализаторе иммуноферментных реакций Multiskan EX при λ = 540 нм.

Результаты. Для 5 виртуальных соединений из ряда исследованных предсказаны высокая вероятность противоопухолевой активности и низкая вероятность цитотоксической активности in silico. Синтезированы соединения: N-(β-D-галактопиранозилкарбомоил-1)-2-изоникотин-семикарбазид, 1-[( N-β-D-галактопиранозил)карбомоил]-3,5-диметилпиразол, N-(β-D-галактопиранозилкарбомоил)-п-бромфенилмочевина, N-(β-D-галактопиранозил)-п-хлорфенилмочевина, N-(β-D-глюкопиранозил)-п-хлорфенилмочевина. Соединения не проявляли цитотоксическую активность in vitro.

Выводы. Для исследованных соединений виртуально спрогнозированы низкая вероятность проявления цитостатической активности (что подтверждено экспериментально) и высокая вероятность проявления противоопухолевой активности.

1. FolkmanJ. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182—6. DOI: 10.1056/NEJM197111182852108.

2. Dvorak H.E Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. N Engl J Med 1986;315(26):1650—9. DOI: 10.1056/NEJM198612253152606.

3. Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты. Доступно по: http://www.findpatent.ru/patent/264/2642454.html.

4. Лурье С.И., Шемякин M.M. Глюкозиды сульфамидов. Журнал общей химии 1944;10(8):935—9.

5. Прогресс химии углеводов. M.: Наука, 1985. С.: 230.

6. Бакирова A.A., Эрназарова Б.К. Синтез N-арилзамещенных гликозилмочевин. Известия НАН КР 2012;1:41-5.

7. Эрназарова Б.К., Дермугин В.С., Джаманбаев Ж.А. Синтез сахаросодержащих производных пиразола. Сб. научных трудов. Проблемы и перспективы развития химии и химической технологий в Кыргызской Республике 2002. С. 271-5.

8. Аширматов M.A., Джаманбаев Ж.A., Садыбакасов Б.К., Афанасьев В.А. Расчет структуры и оценка реакционной способности N-метил-N1-(β-П-ксилопиранозил)-нитрозомочевины в условиях кислотноосновного катализа. Теоретическая и экспериментальная химия 1985;5:596-9.

9. Filimonov D.A., Poroikov V.V. Prediction of biological activity spectra for organic compounds. Clieni Heterocycl 2006;50(2):66-75.

10. Filimonov D.A., Poroikov V.V. In.: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Eds.: A. Varnek, A.Tropsha. Probabilistic approach in activity prediction 2008. C.: 182-216.

11. Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A. et al. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource. Chem Heterocycl 2014;50(3):444—57.