Доклиническое изучение субхронической токсичности ормустина на собаках

Введение. В Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина проведены доклинические токсикологические исследования ормустина — нового противоопухолевого препарата из класса нитрозоалкилмочевин. В работе представлены результаты изучения субхронической токсичности ормустина на собаках.

Цель исследования — изучение субхронической токсичности ормустина на собаках при ежедневном 3-кратном внутривенном введении.

Материалы и методы. Исследование проведено на 12 собаках породы английский бигль, самцах и самках. Ормустин вводили внутривенно ежедневно 3-кратно в суммарных дозах 1, 5, 10, 20 и 30 мг/кг. В ходе эксперимента проводили клинико-лабораторные исследования, а также патоморфологическое исследование для изучения повреждающего действия ормустина на органы и ткани.

Результаты. Ормустин в дозах 20 и 30 мг/кг вызывал гибель животных на 7-е и 8-е сутки наблюдения на фоне выраженной гемато- и гастроинтестинальной токсичности. У собак, получавших препарат во всех дозах, наблюдались внешние проявления интоксикации и изменения поведенческих реакций, снижение массы тела в течение всего срока наблюдения. Установлено, что препарат оказывает дозозависимое миелосупрессивное действие. Ормустин вызывает выраженные морфологические изменения разной степени обратимости в тонкой кишке, почках, щитовидной железе, печени, лимфатических узлах, селезенке, сердце и гонадах, менее выраженные — в толстой кишке, желудке и мочевом пузыре.

Выводы. По результатам исследования суммарные дозы ормустина 20 и 30 мг/кг охарактеризованы как летальные, 5 и 10мг/кг — высокие токсические, 1 мг/кг — низкая токсическая доза.

1. Заридзе Д.Г, Каприн АД., Стилиди И.С. Динамика заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них в России. Вопросы онкологии 2018;64(5):578—91.

2. Волкова А.Р., Вахитов Х.М., Кумирова Э.В. и др. Первичные злокачественные новообразования центральной нервной системы у детей: перспективы совершенствования диагностических и лечебных подходов. Тихоокеанский медицинский журнал 2019;76(2):8—10. DOI: 10.17238/PmJ1609-1175.2019.2.8-10.

3. Кобяков Г.Л., Бекяшев АХ., Голанов А.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей центральной нервной системы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2018;8(3с2):83—99. DOI: 10.18027/2224—5057—2018—8—3s2—83—99.

4. Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2018;8(3с2):213—26. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2—213-226.

5. Краснов В.П., Левит Г.Л., Матвеева Т.В. и др. Nδ-нитрозо- Nδ -[(2-хлорэтил) карбамоил]-L-орнитин. Патент РФ №2503657 от 10.01.2014.

6. Nikolaeva L., Oborotova N., Bunyatyan N. et al. The development of a parenteral pharmaceutical formulation of a new class of compounds of nitrosourea. Pharmaceuticals 2016;9(4):68. DOI: 10.3390/ph9040068.

7. Смирнова Г.Б., Борисова Ю.А., Калишьян М.С. и др. Сравнительное изучение нового нитрозопроизводного ормустина с мюстофораном на подкожных ксенографтах меланомы человека Mel7. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):132—3.

8. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Кисе-лева М.П. и др. Противоопухолевая эффективность ормустина, нового препарата класса алкилнитрозомоче-вин, в отношении перевиваемых опухолей мышей. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):133.

9. Отчетные материалы Научного совета РАН по органической химии за 2015 год. М., 2016. Доступно по: http://zioc.ru/files/Dostigenija%202015%20-%20to%20print.pdf.

10. Чалей В.А., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Доклиническое изучение токсичности нового противоопухолевого препарата Ормустин на мелких лабораторных животных. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(4): 65-72. DOI: 10.17650/1726-9784-2015-14-4-65-72.

11. Чалей В.А., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Предклиническое токсикологическое исследование Ормустина при применении у крыс в условиях субхронического эксперимента. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(4):98—105. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-98-105.

12. Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических средств. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. C. 170—204.

13. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. 2-е изд., доп. М.: МДВ, 2008. 196 с.