Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск

ИММУНОТЕРАПИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-18-4-06-16

Полный текст:

Аннотация

Рак желудка (РЖ) занимает 5-е место среди злокачественных новообразований по заболеваемости в мире. Смертность от РЖ высока, так как в большинстве случаев заболевание диагностируется на поздних стадиях, с отдаленными метастазами, 5-летняя выживаемость больных РЖ не превышает 25–30 %. Стандартом терапии РЖ является хирургическое вмешательство с химиотерапией. На поздних стадиях РЖ наблюдается высокая резистентность к химиотерапии, в связи с чем существует острая необходимость в принципиально новой терапии. В последнее время активно проводятся исследования терапии РЖ ингибиторами контрольных точек иммунитета. На данный момент наиболее изучены моноклональные антитела против PD-1 (Programmed cell death 1, CD279) / PD-L1 (Programmed death-ligand 1, CD274), CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CD152). В статье рассмотрены характеристики молекул PD-1, PD-L1, CTLA-4 и их значение в супрессии Т-клеточного ответа, а также противоопухолевый эффект ингибиторов контрольных точек иммунитета. Проанализированы результаты клинических исследований терапии РЖ моноклональными антителами против PD-1 / PDL1, CTLA-4. Ингибиторы контрольных точек иммунитета находят применение как в качестве первой, так и последующих линий терапии. Отрицательной стороной иммунотерапии являются иммуноопосредованные нежелательные явления, которые могут поражать ткани почек, сердца, желудочно-кишечного тракта, печени, легких, кожи, эндокринных желез. Рассмотрены биомаркеры эффективности терапии РЖ ингибиторами контрольных точек иммунитета, среди которых можно выделить экспрессию PD-L1, микросателлитную нестабильность, профиль экспрессии генов, мутационную нагрузку опухоли и состав микробиоты кишечника.

Об авторах

Д. Ж. Мансорунов
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова»
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье 1


А. А. Алимов
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова»
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье 1


Н. В. Апанович
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова»
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье 1


А. Ю. Кузеванова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова»
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье 1


Т. А. Богуш
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24



И. С. Стилиди
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24



А. В. Карпухин
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова»
Россия

Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье 1



Список литературы

1. Злокачественные новообразования в России в 2017 году(заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с.

2. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012;1.0.IARC CancerBase No. 11 Available at: https://publications.iarc.fr/Databases/Iarc-Cancerbases/GLOBOCAN-2012-Estimated-Cancer-Incidence-Mortality-And-Prevalence-Worldwide-In-2012-V1.0-2012.

3. Боголюбова А. В., Ефимов Г. А., Друцкая М. С., Недоспасов С. А. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпойнтов»). Медицинская иммунология 2015;17(5):395–406. DOI: 10.15789/1563‑0625‑2015‑5‑395‑406.

4. Latchman Y., Wood C. R., Chernova T. et al. PD–L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2001;2(3):261–8. DOI: 10.1038/85330.

5. Spencer C. W., Colm R. D., James P. A. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discov 2018;8(9):1069–86.

6. DOI: 10.1158/2159–8290.CD-18–0367.

7. Massari F., Santoni M., Ciccarese C. et al. PD-1 blockade therapy in renal cell carcinoma: current studies and future promises. Cancer Treat Rev 2015;41(2):114–21. DOI: 10.1016/j.ctrv.2014.12.013.

8. Jiang Y., Li Y., Zhu B. T-cell exhaustion in the tumor microenvironment. Cell Death Dis 2015;18(6):1792. DOI: 10.1038/cddis.2015.162.

9. Dong Y., Sun Q., Zhang X. PD-1 and its ligands are important immune checkpoints in cancer. Oncotarget 2017;8(2):2171–86. DOI: 10.18632/oncotarget.13895.

10. Muro K., Chung H. C., Shankaran V. et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer(KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016;17(6):717–26. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)00175-3.

11. Fuchs C. S., Doi T., Jang R. W. et al. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: phase 2 clinical KEYNOTE-059 trial. JAMA Oncol 2018;4(5):180013. DOI: 10.1001/jamaoncol2018.0013.

12. Shitara K., Özgüroğlu M., Bang Y. J. et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, openlabel, controlled, phase 3 trial. Lancet 2018;392(10142):123–33. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31257-1.

13. Kelly R. J., Lockhart A. C., Jonker D. J. et al. CheckMate 577: A randomized, double-blind, phase 3 study of nivolumab (Nivo) or placebo in patients (Pts) with resected lower esophageal (E) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 4):TPS212. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.4_suppl.TPS212.

14. Chung H. C., Arkenau H. T., Lee J. et al. Avelumab (anti-PD-L1) as first-line switch-maintenance or second-line therapy in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: phase 1b results from the JAVELIn Solid Tumor trial. J Immunother Cancer 2019;7(1):30. DOI: 10.1186/s40425‑019‑0508‑1.

15. Bang Y. J., Kang Y. K., Catenacci D. V. et al. Pembrolizumab alone or in combination with chemotherapy as first-line therapy for patients with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: results from the phase II nonrandomized KEYNOTE-059 study. Gastric Cancer 2019;22(4):828–37. DOI: 10.1007/s10120‑018‑00909‑5.

16. Tabernero J., van Cutsem E., Bang Y. J. et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G / GEJ) adenocarcinoma: The phase III KEYNOTE-062 study. J Clin Oncol 2019;37(Suppl. 18): LBA4007-LBA4007. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.18_suppl.LBA4007.

17. Linsley P. S., Greene J. L., Brady W. et al. Human B7–1 (CD80) and B7–2 (CD86) bind with similar avidities but distinct kinetics to CD28 and CTLA-4 receptors. Immunity 1994;1(9):793–801. DOI: 10.1016/S1074-7613(94)80021–9.

18. Ralph C., Elkord E., Burt D. J. et al. Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy: a phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2010;16(5):1662–72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2870.

19. Janjigian Y. Y., Bendell J., Calvo E. et al. CheckMate-032 Study: efficacy and safety of nivolumab and nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic esophagogastric cancer. J Clin Oncol 2018;36(28):2836–44. DOI:10.1200/JCO.2017.76.6212.

20. Chau I., Penel N., Arkenau H. T. et al. Safety and antitumor activity of ramucirumab plus pembrolizumab in treatment naive advanced gastric or gastroesophageal junction (G / GEJ) adenocarcinoma: Preliminary results from a multi-disease phase I study (JVDF). J Clin Oncol 2018;36(Suppl. 4):101. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.101.

21. Coutzac C., Pernot S., Chaput N., Zaanan A. Immunotherapy in advanced gastric cancer, is it the future? Crit Rev Oncol Hematol 2019;133:25–32. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.10.007.

22. Taieb J., Moehler M., Boku N. et al. Evolution of checkpoint inhibitors for the treatment of metastatic gastric cancers: current status and future perspectives. Cancer Treat Rev 2018;66:104–13. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.04.004.

23. Boger C., Behrens H. M., Mathiak M. et al. PD-L1 is an independent prognostic predictor in gastric cancer of western patients. Oncotarget 2016;7(17):24269–83. DOI: 10.18632/oncotarget.8169.

24. Goodman A., Patel S. P., Kurzrock R. PD-1-PD-L1 immune-checkpoint blockade in B-cell lymphomas. Nat Rev Clin Oncol 2017;14(4):203–20. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.168.

25. Kulangara K., Zhang N., Corigliano E. et al. Clinical utility of the combined positive score for programmed death ligand-1 expression and the approval of pembrolizumab for treatment of gastric cancer. Arch Pathol Lab Med 2019;143(3):330–7. DOI: 10.5858/arpa.2018-0043-OA.

26. Bass A. J., Thorsson V., Shmulevich I. et al. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014;513(7517):202–9. DOI: 10.1038/nature13480.

27. Yu Y. A new molecular classification of gastric cancer proposed by Asian Cancer Research Group (ACRG). Transl gastrointest cancer 2016;5(1):55–7. DOI: 10.3978/j.issn.2224-4778.2015.12.01.

28. Battaglin F., Naseem M., Puccini A., Lenz H. J. Molecular biomarkers in gastro-esophageal cancer: recent developments, current trends and future directions. Cancer Cell Int 2018;18:99. DOI: 10.1186/s12935‑018‑0594-z.

29. Sohn B. H., Hwang J. E., Jang H. J. et al. Clinical significance of four molecular subtypes of gastric cancer identified by the cancer genome atlas project. Clin Cancer Res 2017;23(15):4441–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2211.

30. Velho S., Fernandes M. S., Leite M., et al. Causes and consequences of microsatellite instability in gastric carcinogenesis. World J Gastroenterol 2014;20(44):16433–42. DOI: 10.3748/wjg.v20.i44.16433.

31. Ayers M., Lunceford J., Nebozhyn M. et al. IFN-γ-related mRNA profile predicts clinical response to PD-1 blockade. J Clin Invest 2017;127(8):2930–40. DOI: 10.1172/JCI91190.

32. Ott P. A., Bang Y. J., Piha-Paul S. A. et al. T-Cell-Inflamed gene-expression profile, programmed death ligand 1 expression, and tumor mutational burden predict efficacy in patients treated with pembrolizumab across 20 cancers: KEYNOTE-028. J Clin Oncol 2019;37(4):318–27. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.2276.

33. Cai H., Jing C., Chang X. et al. Mutational landscape of gastric cancer and clinical application of genomic profiling based on target next-generation sequencing. J Transl Med 2019;17(1):189. DOI: 10.1186/s12967‑019‑1941‑0.

34. Chalmers Z. R., Connelly C. F. Fabrizio D. et al. Analysis of 100.000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9(1):34. DOI: 10.1186/s13073‑017‑0424‑2.

35. Goodman A. M., Kato S., Bazhenova L. et al. Tumor mutational burden as an independent predictor of response to immunotherapy in diverse cancers. Mol Cancer Ther 2017;16(11):2598–608. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386.

36. Wu Y. Y., Lin C. W., Cheng K. S. et al. Increased programmed death-ligand-1 expression in human gastric epithelial cells in Helicobacter pylori infection. Clin Exp Immunol 2010;161(3):551–9. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2010.04217.x.

37. Gopalakrishnan V., Spencer C. N., Nezi L. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 2018;359(6371):97–103. DOI: 10.1126/science.aan4236.

38. Haanen J., Carbonnel F., Robert C. et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28:119–42. DOI: 10.1093/annonc/mdx225.

39. Postow M. A. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2015:76–83. DOI: 10.14694/EdBook_AM.2015.35.76.


Для цитирования:


Мансорунов Д.Ж., Алимов А.А., Апанович Н.В., Кузеванова А.Ю., Богуш Т.А., Стилиди И.С., Карпухин А.В. ИММУНОТЕРАПИЯ РАКА ЖЕЛУДКА. Российский биотерапевтический журнал. 2019;18(4):6-16. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-18-4-06-16

For citation:


Mansorunov D.Z., Alimov A.A., Apanovich N.V., Kuzevanova A.Y., Bogush T.A., Stilidi I.S., Karpukhin A.V. GASTRIC CANCER IMMUNOTHERAPY. Russian Journal of Biotherapy. 2019;18(4):6-16. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-18-4-06-16

Просмотров: 19


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)