ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ИММУНОТЕРАПИИ РЕТИНОБЛАСТОМЫ

Введение. Внутриглазные опухоли, плохо поддающиеся химиотерапевтическому воздействию, являются основной причиной удаления глаза при попытках органосохраняющего лечения.
Цель исследования – поиск новых эффективных и безопасных органосохраняющих методов лечения интраокулярной рефрактерной и рецидивной ретинобластомы (РБ).
Материалы и методы. В исследование были включены самки кроликов породы шиншилла. В правый глаз каждому животному интравитреально была имплантирована клеточная линия WERI-Rb-1 (РБ человека). Левый глаз оставался интактным.
После получения устойчивого интраокулярного роста РБ и его пролонгации в пораженный и в контрольный глаз К1 интравитреально были введены человеческие цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) в концентрации 1 × 10 6 в 0,1 мл суспензии, а К2 – 5 × 106 в 0,1 мл соответственно.
Результаты. Гистологическое исследование удаленных правых глаз животных подтвердило наличие узлового разрастания злокачественной мелкокруглоклеточной опухоли на границе сосудистой и сетчатой оболочек (эпицентр в сосудистой оболочке) на задней стенке глаза. Отмечена скудная лимфоидная инфильтрация без признаков лечебного патоморфоза. В левых удаленных глазах животных отмечена сохранность гистологических структур глазного яблока без дистрофических изменений клеток сетчатой и сосудистой оболочек. В области лимба ‒ единичный микроочаг лимфогистиоцитарного инфильтрата (без элементов опухоли). В сосудистой оболочке ‒ единичные рассеянные лимфоциты.
Заключение. Непродолжительный период наблюдения за ростом опухоли не позволил сделать выводы об эффективности человеческих ЦТЛ, но используемые в эксперименте концентрации ЦТЛ не привели к дистрофическим изменениям клеток сетчатки и сосудистой оболочки глаза, что является важным фактором в преодолении токсичности предлагаемой адоптивной иммунотерапии. На следующем этапе мы детально изучим цитотоксическое воздействие на здоровые структуры глаза и эффективность человеческих ЦТЛ на большем количестве пораженных опухолью глаз кроликов, применяя различные концентрации и кратность введения.

1. Shields C.L, Honavar S.G., Shields A.J. et al. Factors predictive of recurrence of retinal tumors, vitreous seeds, and subretinal seeds following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2002;120(4):460−4. DOI: 10.1001/archopht.120.4.460.

2. Gündüz K., Günalp I., Yalçindağ N. et al. Causes of chemoreduction failure in retinoblastoma and analysis of associated factors leading to eventual treatment with external beam radiotherapy and enucleation. Ophthalmology 2004;111(10):1917−24. DOI: 10.1016/j.ophtha.2004.04.016.

3. Berry J.L, Bechtold M., Shah S. et al. Not all seeds are created equal: seed classification is predictive of outcomes in retinoblastoma. Ophthalmology 2017;124(12):1817–25. DOI: 10.1016/j.ophtha.2017.05.03.

4. Ghassemi F., Shields C.L. Intravitreal melphalan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2012;130(10): 1268−71. DOI: 10.1001/archophthalmol.2012.1983.

5. Shields C.L., Manjandavida F.P., Arepalli S. et al. Intravitreal melphalan for persistent or recurrent retinoblastoma vitreous seeds: preliminary results. JAMA Ophthalmol 2014;132(3):319−25. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2013.7666.

6. Rao R., Honavar S.G., Sharma V., Reddy V.A.P. Intravitreal topotecan in the management of refractory and recurrent vitreous seeds in retinoblastoma. Br J Ophthalmol 2018;102(4):490−5. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2017-310641.

7. Kiratli H., Koç İ., Varan A., Akyüz C. Intravitreal chemotherapy in the management of vitreous disease in retinoblastoma. Eur J Ophthalmol 2017;27(4):423–7. DOI: 10.5301/ejo.5000921.

8. Abramson D.H., Catalanotti F., Brodie S.E. et al. Intravitreal chemotherapy and laser for newly visible subretinal seeds in retinoblastoma. Ophthalmic Genet 2018;39(6):353–6. DOI: 10.1080/13816810.2018.1443343.

9. Abramson D.H., Ji X., Francis J.H. et al. Intravitreal chemotherapy in retinoblastoma: expanded use beyond intravitreal seeds. Br J Ophthalmol 2018;103(4):488‒93. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-312037.

10. Kivelä T., Eskelin S., Paloheimo M. et al. Intravitreal methotrexate for retinoblastoma. Ophthalmology 2011;118(8):1689. DOI: 10.1016/j.ophtha.2011.02.005.

11. Ghassemi F., Shields C.L., Ghadimi H. et al. Combined intravitreal melphalan and topotecan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. JAMA Ophthalmol 2014;132(8):936−41. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2014.414 2014.

12. Долгушин Б.И., Ушакова Т.Л., Погребняков И.В. и др. Роль селективной интраартериальной и интравитреальной химиотерапии в органосохраняющем лечении детей с ретинобластомой. Забайкальский медицинский вестник 2018;1:7−24.

13. Горовцова О.В., Ушакова Т.Л., Поляков В.Г. Современные возможности органосохраняющего лечения детей с интраокулярной ретинобластомой. Онкопедиатрия 2018;5(3):175−87. DOI: 10.15690/onco.v5i3.1935.kopediatriya = Oncopediatrics 2018;5(3):175−87. (In Russ.)].

14. Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long G.V. Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol 2017;14(8):463−82. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.43.

15. Mayor M., Yang N., Sterman D. et al. Immunotherapy for non-small cell lung cancer: current concepts and clinical trials. Eur J Cardiothorac Surg 2016;49(5):1324–33. DOI: 10.1093/ejcts/ezv371.

16. Rotolo A., Karadimitris A., Ruella M. Building upon the success of CAR T19: chimeric antigen receptor T cells for hematologic malignancies. Leuk Lymphoma 2017;59(9):2040−55. DOI: 10.1080/10428194.2017.1403024.

17. Neelapu S.S., Locke F.L., Bartlett N.L. et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017;377(26):253144. DOI: 10.1056/NEJMoa1707447.

18. Tesfaye M., Savoldo B. Adoptive cell therapy in treating pediatric solid tumors. Curr Oncol Rep 2018;20(9):73. DOI: 10.1007/s11912-018-0715-9.

19. Shintaro N., Hafezi-Moghadam A., Ishibashi T. Review Article. Lymphatics and Lymphangiogenesis in the Eye. J Ophthalmol 2012;2012:783163. DOI: 10.1155/2012/783163.