ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУННОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РАКОМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

Введение. Возраст – это важный клинико-патологический фактор у онкологических пациентов. Злокачественные опухоли чаще развиваются у лиц старшего возраста, но заболевание у них протекает менее агрессивно, чем у молодых пациентов. По мнению различных авторов, влияние возраста на развитие опухолей в значительной степени обусловлено возрастными особенностями иммунной системы.

Цель исследования – определение взаимосвязи показателей системного противоопухолевого иммунного ответа и возраста больных первично-операбельным раком молочной железы (ПО РМЖ) и раком слизистой оболочки полости рта (РСОПР).

Материалы и методы. В исследование были включены больные со всеми подтипами ПО РМЖ (n = 145) и больные РСОПР (n = 29). Проводилось иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием широкой панели моноклональных антител к маркерам клеток адаптивного и врожденного иммунитета.

Результаты. У больных ПО РМЖ 40 лет и старше до лечения процент активированных СD25⁺-лимфоцитов, СD4⁺CD25⁺- и CD3⁺CD4⁺-Т-клеток, NKT-клеток, активированных HLA-DR+-лимфоцитов, включая активированные CD3⁺HLA^-DR⁺-Тклетки, был статистически значимо выше, чем у больных моложе 40 лет. У пациенток этой группы наблюдалось повышение по сравнению с контрольной группой процента цитотоксических Т-лимфоцитов CD8⁺CD11b⁺CD28 ^– , снижение числа «наивных» лимфоцитов (CD4 ^– CD62L⁺ и CD8⁺CD11b ^– CD28⁺), а также тенденция к снижению CD4⁺CD25⁺CD127 ^– -Т_рег на фоне увеличения числа CD4⁺CD25⁺-Т-клеток. У больных РСОПР выявлены увеличение с возрастом количества клеток некоторых популяций эффекторного звена иммунитета и снижение числа лимфоцитов-супрессоров.

Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что возрастные различия в состоянии системного противоопухолевого иммунного ответа вносят свой вклад в более благоприятное течение РМЖ и некоторых других злокачественных новообразований у лиц старшего возраста. Очевидно, что особенности возрастных различий в иммунном ответе на опухоль необходимо учитывать при назначении системной терапии, включая иммунотерапию.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

1. Kataoka A., Iwamoto T., Tokunaga E. et al. Young adult breast cancer patients have a poor prognosis independent of prognostic clinicopathological factors: a study from the Japanese Breast Cancer Registry. Breast Cancer Res Treat 2016;160(1):163–72. DOI: 10.1007/s10549-016-3984-8.

2. Dhanuthai K., Rojanawatsirivej S., Thosaporn W. et al. Oral cancer: a multicenter study. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2018;23(1):23–9. DOI: 10.4317/medoral.21999.

3. Stervbo U., Meier S., Mälzer J.N. et al. Effects of aging on human leukocytes (part I): immunophenotyping of innate immune cells. Age (Dordr) 2015;37(5):92. DOI: 10.1007/s11357-015-9828-3.

4. Stervbo U., Bozzetti C., Baron U. et al. Effects of aging on human leukocytes(part II): immunophenotyping of adaptive immune B and T cell subsets. Age (Dordr) 2015;37(5):93. DOI: 10.1007/s11357-015-9829-2.

5. Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1–10. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.

6. Kepp O., Senovilla L., Kroemer G. Immunogenic cell death inducers as anticancer agents. Oncotarget 2014;5(14):5190–1. DOI: 10.18632/oncotarget.2266.

7. Muraro E., Furlan C., Avanzo M. et al. Local high-dose radiotherapy induces systemic immunomodulating effects of potential therapeutic relevance in oligometastatic breast cancer. Front Immunol 2017;8:1476. DOI: 10.3389/fimmu.2017.01476.

8. Standish L.J., Sweet E.S., Novack J. et al. Breast cancer and the immune system. J Soc Integr Oncol 2008;6(4):158–68.

9. Péguillet I., Milder M., Louis D. et al. High numbers of differentiated effector CD4 T cells are found in patients with cancer and correlate with clinical response after neoadjuvant therapy of breast cancer. Cancer Res 2014;74(8):2204–16. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2269.

10. Бююль А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. СПб.: ДиаСофтЮП, 2005. 608 с.

11. Melichar B., Toušková M., Dvořák J. et al. The peripheral blood leukocyte phenotype in patients with breast cancer: effect of doxorubicin/paclitaxel combination chemotherapy. Immunopharmacol Immunotoxicol 2001;23(2):163–73. DOI: 10.1081/IPH-100103857.

12. Gravekamp C., Chandra D. Aging and cancer vaccines. Crit Rev Oncog 2013;18(6):585–95. DOI: 10.1615/critrevoncog.2013010588.

13. Schnell A., Schmidl C., Herr W., Siska P.J. The peripheral and intratumoral immune cell landscape in cancer patients: a proxy for tumor biology and a tool for outcome prediction. Biomedicines 2018;6(1):25. DOI: 10.3390/biomedicines6010025.

14. He Q., Li G., Ji X. et al. Impact of the immune cell population in peripheral blood on response and survival in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer. Tumour Biol 2017;39(5):1010428317697571. DOI: 10.1177/1010428317697571.

15. Spitzer M.H., Carmi Y., RetickerFlynn N.E. et al. Systemic immunity is required for effective cancer Immunotherapy. Cell 2017;168(3):487–502.e15. DOI: 10.1016/j.cell.2016.12.022.

16. Cheng H., Luo G., Lu Y. et al. The combination of systemic inflammation-based marker NLR and circulating regulatory T cells predicts the prognosis of resectable pancreatic cancer patients. Pancreatology 2016;16(6):1080–4. DOI: 10.1016/j.pan.2016.09.007.

17. Черткова А.И., Славина Е.Г., Шоуа Э.К. и др. Основные параметры клеточного иммунитета у больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом: связь с эффективностью химиотерапии. Медицинская иммунология 2018;20(5):667–80. DOI: 10.15789/ 1563-0625-2018-5-667-680.

18. Benczik M., Gaffen S.L. The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes. Immunol Invest 2004;33(2):109–42. DOI: 10.1081/IMM-120030732.

19. Trédan O., Manuel M., Clapisson G. et al. Patients with metastatic breast cancer leading to CD4+ T cell lymphopaenia have poor outcome. Eur J Cancer 2013;49(7):1673–82. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.11.028.

20. Péron J., Cropet C., Tredan O. et al. CD4 lymphopenia to identify end-of-life metastatic cancer patients. Eur J Cancer 2013;49(5):1080–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.11.003.

21. Черткова А.И., Славина Е.Г., Окружнова М.А. и др. Эффекторные и регуляторные Т-лимфоциты периферической крови больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом: связь с клиническим эффектом химиотерапии. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина 2016;27(2):89–97.

22. Terabe M., Berzofsky J.A. The role of NKT cells in tumor immunity. Adv Cancer Res 2008;101:277–348. DOI: 10.1016/S0065-230X(08)00408-9.

23. McFarland H.I., Nahill S.R., Maciaszek J.W., Welsh RM. CD11b (Mac-1): a marker for CD8+ cytotoxic T cell activation and memory in virus infection. J Immunol 1992;149(4):1326–33.

24. Fu B., Tian Z., Wei H. Subsets of human natural killer cells and their regulatory effects. Immunology 2014;141(4):483–9. DOI: 10.1111/imm.12224.