ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА В СОСТАВЕ ИСКУССТВЕННОЙ ВИРУСОПОДОБНОЙ ЧАСТИЦЫ

Введение. Фактор некроза опухоли α (ФНО-α) – природный цитокин, обладающий выраженными противоопухолевыми свойствами. Широкий спектр побочных эффектов служит препятствием для применения ФНО-α в клинической практике. Одним из способов улучшения его терапевтических свойств является повышение тропности белка к ткани опухоли за счет включения в средства адресной доставки.

Цель исследования – изучение противоопухолевого действия препарата ФНО-α в составе искусственной вирусоподобной частицы (ВПЧ-ФНО-α), разработанной в ГНЦ ВБ «Вектор» для транспортировки белков к клеткам-мишеням.

Материалы и методы. Противоопухолевый эффект ВПЧ-ФНО-α исследовали на экспериментальной модели меланомы мышей B16F10 по изменению динамики роста опухоли (объем, масса) и ее морфологической структуры (наличие некротических процессов, деструкции сосудов). Содержание эффекторных клеток иммунной системы (CD3⁺, CD11b⁺) в ткани опухоли определяли иммуногистохимическим методом.

Результаты. ВПЧ-ФНО-α при внутривенном введении в дозах 5 × 10⁴ и 1 × 10⁵ МЕ/мышь замедлял рост первичной опухоли. Наиболее выраженный и стабильный эффект был отмечен при 5-кратном введении препарата в дозе 1 × 105 МЕ с интервалом 1 день: торможение роста опухоли составляло 40 и 47 % через 1 и 7 сут после окончания введения соответственно. Инъекции препарата вызывали увеличение степени деструкции опухолевой ткани и нарастание некротических изменений, повреждение и разрушение кровеносных сосудов опухоли, ее инфильтрацию иммунокомпетентными клетками.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о противоопухолевой активности препарата ФНО-α в средстве доставки, что позволяет предполагать возможность его применения в дальнейшем для лечения злокачественных новообразований, в частности меланомы.

Исследование выполнено в соответствии с этическими нормами обращения с животными, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и иных научных целей.

1. Lee S., Margolin K. Cytokines in cancer immunotherapy. Cancers 2011;3(4): 3856–93. doi: 10.3390/cancers3043856.

2. Lejeune F.J., Rüegg C. Recombinant human tumor necrosis factor: an efficient agent for cancer treatment. Bull Cancer 2006;93(8):90–100.

3. Roberts N.J., Zhou S., Diaz L.A.Jr., Holdhoff M. Systemic use of tumor necrosis factor alpha as an anticancer agent. Oncotarget 2011;2(10):739–51. DOI: 10.18632/oncotarget.344.

4. Dai Y.C., Yang S.M., Wang X. et al. Antitumor effect and mechanism of action of a tumor-targeting recombinant human tumor necrosis factor-α fusion protein mediated by urokinase. Mol Med Rep 2015;11(6):4333–40. doi: 10.3892/mmr.2015.3313.

5. Gong J., Tan G., Sheng N. et al. Targeted treatment of liver metastasis from gastric cancer using specific binding peptide. Am J Transl Res 2016;8(5):1945–56.

6. Волосникова Е.А., Демин И.Ф., Левагина Г.М. и др. Синтез конъюгатов фактора некроза опухоли альфа с алендроновой кислотой. Биоорганическая химия 2016;42(6):704–11.

7. Xu G., Gu H., Hu B. et al. PEG-b- (PELG-g-PLL) nanoparticles as TNF-α nanocarriers: potential cerebral ischemia/reperfusion injury therapeutic applications. Int J Nanomedicine 2017;12:2243–54. DOI: 10.2147/IJN.S130842.

8. Farma J.M., Puhlmann M., Soriano P.A. et al. Direct evidence for rapid and selective induction of tumor neovascular permeability by tumor necrosis factor and a novel derivative, colloidal gold bound tumor necrosis factor. Int J Cancer 2007;120(11):2474–80. DOI: 10.1002/ijc.22270.

9. Messerschmidt S.K., Musyanovych A., Altvater M. et al. Targeted lipid-coated nanoparticles: delivery of tumor necrosis factor-functionalized particles to tumor cells. J Control Release 2009;137(1):69–77.

10. Масычева В.И., Лебедев Л.Р., Даниленко Е.Д. и др. Противоопухолевое средство на основе наночастиц, несущих рекомбинантный фактор некроза опухоли альфа человека. Патент РФ № 2386447, опубл. 20.04.2010, заявка № 2008140246/15 от 13.10.2008.

11. Гамалей С.Г., Батенева А.В., Сысоева Г.М. и др. Фармакокинетика и противоопухолевые свойства препарата ФНО-α в составе наночастиц. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2010;149(3):320–3. Доступно по: https://doi.org/10.1007/ s10517-010-0937-9.

12. Гамалей С.Г., Даниленко Е.Д., Батенева А.В. и др. Фармакокинетика молекулярной конструкции для депонирования и транспортировки к клеткам-мишеням биологически активных веществ. Сибирский медицинский журнал 2008;23(3):92–5.

13. Tandle A., Hanna E., Lorang D. et al. Tumor vasculature-targeted delivery of tumor necrosis factor-alpha. Cancer 2009;115(1):128–39. DOI: 10.1002/cncr.24001.

14. Jiang J., Bischof J. Effect of timing, dose and interstitial versus nanoparticle delivery of tumor necrosis factor alpha in combinatorial adjuvant cryosurgery treatment of ELT-3 uterine fibroid tumor. Cryo Letters 2010;31(1):50–62.

15. Manzo T., Sturmheit T., Basso V. et al. T-cells redirected to a minor histocompatibility antigen instruct intratumoral TNFα expression and empower adoptive cell therapy for solid tumors. Cancer Res 2017;77(3):658–71. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-16-0725.

16. Porcellini S., Asperti C., Valentinis B. et al. The tumor vessel targeting agent NGR-TNF controls the different stages of the tumorigenic process in transgenic mice by distinct mechanisms. Oncoimmunology 2015;4(10):1041700. DOI: 10.1080/2162402X.2015.1041700.

17. Tang H., Qiao J., Fu Y.X. Immunotherapy and tumor microenvironment. Cancer Lett 2016;370(1):85–90. doi: 10.1016/j.canlet.2015.10.009.

18. Tähtinen S., Kaikkonen S., MerisaloSoikkeli M. et al. Favorable alteration of tumor microenvironment by immunomodulatory. Cytokines for efficient T-cell therapy in solid tumors. PLoS One 2015;10(6):0131242. doi: 10.1371/journal.pone.0131242.

19. Fisher T.S., Hooper A.T., Lucas J. et al. A CD3-bispecific molecule targeting P-cadherin demonstrates T cell-mediated regression of established solid tumors in mice. Cancer Immunol Immunother 2018;67(2):247–59. doi: 10.1007/s00262-017-2081-0.

20. Gooden M.J., de Bock G.H., Leffers N. et al. The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis. Br J Cancer 2011;105(1):93–103. doi: 10.1038/bjc.2011.189.