ОЦЕНКА ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ДОЦЕТАКСЕЛА В СОСТАВЕ ФОЛАТМОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИМЕРНЫХ ЧАСТИЦ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ IN VIVO
А. А. Крашенинникова,
В. В. Заварзина,
Д. С. Панова,
Н. В. Гукасова,
С. Л. Кузнецов,
И. А. Тубашева,
В. Ю. Балабаньян,
Ю. И. Полтавец https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-19-2-55-64
Аннотация
Введение Использование субмикронных векторизованных систем доставки, которые способствуют повышению избирательности действия и уменьшению побочного токсического влияния химиотерапии, – один из перспективных подходов к созданиюпротивоопухолевых химиопрепаратов. Разработана система доставки доцетаксела (ДОЦ) в составе полилактидгликолидных частиц (poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA), модифицированных додециламидом фолиевой кислоты (ДФК) (частицы PLGA-ДОЦ-ДФК).
Цель исследования – сравнительное токсикологическое исследование ДОЦ в форме частиц и в стандартной форме в остроми субхроническом экспериментах на мышах при внутривенном введении.
Материалы и методы Исследование проведено на мышах-самках линии C57BL/6. При изучении острой токсичности препараты вводили в диапазоне доз 20, 60, 90, 120, 160 мг/кг. На протяжении 30 дней оценивали летальность, определялимассу тела, проводили патоморфологические исследования. Для изучения токсичности в условиях субхронического эксперимента препараты вводили ежедневно в течение 3 дней в разовых дозах 11 и 22 мг/кг и далее в течение 30 дней проводилинеобходимые исследования.
Результаты При 1-кратном введении PLGA-ДОЦ-ДФК в дозах 20, 60, 90 мг/кг гибели животных не наблюдалось; в дозах120 и 160 мг/кг выявлена гибель животных на 1–4-е сутки. В случае применения субстанции ДОЦ гибель животных наступала в течение суток после введения доз 60, 90, 120, 160 мг/кг. Картина интоксикации была сходной для сравниваемыхпрепаратов и проявлялась в гиподинамии, нарушении координации движений, парезе задних конечностей, но степень их проявления была более выраженной в группах с введением ДОЦ, чем в случае введения PLGA-ДОЦ-ДФК. Было установлено, чтосредняя летальная доза (ЛД50) для PLGA-ДОЦ-ДФК составляет 140 мг/кг, а для субстанции ДОЦ – 112 мг/кг. При субхроническом введении выявленные токсические свойства препаратов зависят от величины примененной дозы. ВведениеPLGA-ДОЦ-ДФК в разовой дозе 22 мг/кг вызывало летальные эффекты (2/10), обратимую задержку прироста массыи лейкопению у выживших животных, увеличение относительной массы селезенки. Применение PLGA-ДОЦ-ДФК в разовойдозе 11 мг/кг гибели не вызывало, хорошо переносилось и характеризовалось сходной токсичностью с субстанцией ДОЦ.
Заключение На основании экспериментальных данных определены уровни токсических доз PLGA-ДОЦ-ДФК при остроми субхроническом введении. Полученные результаты позволили рекомендовать препарат для дальнейшего изучения.
Цель исследования – сравнительное токсикологическое исследование ДОЦ в форме частиц и в стандартной форме в остроми субхроническом экспериментах на мышах при внутривенном введении.
Материалы и методы Исследование проведено на мышах-самках линии C57BL/6. При изучении острой токсичности препараты вводили в диапазоне доз 20, 60, 90, 120, 160 мг/кг. На протяжении 30 дней оценивали летальность, определялимассу тела, проводили патоморфологические исследования. Для изучения токсичности в условиях субхронического эксперимента препараты вводили ежедневно в течение 3 дней в разовых дозах 11 и 22 мг/кг и далее в течение 30 дней проводилинеобходимые исследования.
Результаты При 1-кратном введении PLGA-ДОЦ-ДФК в дозах 20, 60, 90 мг/кг гибели животных не наблюдалось; в дозах120 и 160 мг/кг выявлена гибель животных на 1–4-е сутки. В случае применения субстанции ДОЦ гибель животных наступала в течение суток после введения доз 60, 90, 120, 160 мг/кг. Картина интоксикации была сходной для сравниваемыхпрепаратов и проявлялась в гиподинамии, нарушении координации движений, парезе задних конечностей, но степень их проявления была более выраженной в группах с введением ДОЦ, чем в случае введения PLGA-ДОЦ-ДФК. Было установлено, чтосредняя летальная доза (ЛД50) для PLGA-ДОЦ-ДФК составляет 140 мг/кг, а для субстанции ДОЦ – 112 мг/кг. При субхроническом введении выявленные токсические свойства препаратов зависят от величины примененной дозы. ВведениеPLGA-ДОЦ-ДФК в разовой дозе 22 мг/кг вызывало летальные эффекты (2/10), обратимую задержку прироста массыи лейкопению у выживших животных, увеличение относительной массы селезенки. Применение PLGA-ДОЦ-ДФК в разовойдозе 11 мг/кг гибели не вызывало, хорошо переносилось и характеризовалось сходной токсичностью с субстанцией ДОЦ.
Заключение На основании экспериментальных данных определены уровни токсических доз PLGA-ДОЦ-ДФК при остроми субхроническом введении. Полученные результаты позволили рекомендовать препарат для дальнейшего изучения.
При поддержке: Исследование проведено в рамках Программы деятельности НИЦ «Курчатовский институт» и Соглашения № 14.607.21.0198 (RFMEFI60717X0198) с Министерством науки и высшего образования Российской Федерации.
Об авторах
А. А. Крашенинникова
ФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»;
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»
Россия
Россия
Анна Андреевна Крашенинникова
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
125315 Москва, ул. Балтийская, 8
В. В. Заварзина
ФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
Д. С. Панова
ФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
Н. В. Гукасова
ФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
С. Л. Кузнецов
ФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
И. А. Тубашева
ФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
В. Ю. Балабаньян
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
Россия
119991 Москва, Ленинские горы, 1
Россия
119991 Москва, Ленинские горы, 1
Ю. И. Полтавец
ФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
Россия
123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 1
Список литературы
1. Prabhu R.H., Patravale V.B., Joshi M.D. Polymeric nanoparticles for targeted treatment in oncology: current insights. Int J Nanomedicine 2015;10:1001–18. DOI: 10.2147/IJN.S56932.
2. Doppalapudi S., Jain A., Domb A.J., Khan W. Biodegradable polymers for targeted delivery of anti-cancer drugs. Expert Opin Drug Deliv 2016;13(6):891–909. DOI: 10.1517/17425247.2016.1156671.
3. Bahrami B., Mohammadnia-Afrouzi M., Bakhshaei P. et al. Folate-conjugated nanoparticles as a potent therapeutic approach in targeted cancer therapy. Tumour Biol 2015;36(8):5727–42. DOI: 10.1007/s13277-015-3706-6.
4. Санжаков М.А., Игнатов Д.В., Прозоровский В.Н. и др. Синтез адресного конъюгата для фосфолипидной системы транспорта лекарств. Биомедицинская химия 2014;60(6): 713–6. DOI: 10.18097/pbmc20146006713. [Sanzhakov M.A., Ignatov D.V., Prozorovskiy V.N. et al. Development of Targeted Drug Delivery System: Synthesis of Conjugates of Address Fragment (RA-COOH) With Ligand (R-NH2). Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical chemistry 2014;60(6):713–6. (In Russ.)].
5. Suvorov N.V., Mironov A.F., Grin M.A. Folic acid and its derivatives for targeted photodynamic therapy of cancer. Rus Chem Bulletin 2017;66(11):1982–2008. DOI: 10.1007/s11172-017-1973-7.
6. Montero A., Fossella F., Hortobagyi G., Valero V. Docetaxel for treatment of solid tumours: a systematic review of clinical data. Lancet Oncol 2005;6(4):229–39. DOI: 10.1016/S1470-2045(05)70094-2.
7. PRODUCT MONOGRAPH TAXOTERE® (docetaxel for injection). Sanofi-Aventis Canada Inc. Laval (Québec), 2017. Available by: URL: https://www.products.sanofi.ca/en/taxotere.pdf.
8. Su C.Y., Liu J.J., Ho Y.S. et al. Development and characterization of docetaxel-loaded lecithin-stabilized micellar drug delivery system (LsbMDDs) for improving the therapeutic efficacy and reducing systemic toxicity. Eur J Pharm Biopharm 2018;123:9–19. DOI: 10.1016/j.ejpb.2017.11.006.
9. Nikolskaya E.D., Zhunina O.A., Yabbarov N.G. et al. The docetaxel polymeric form and its antitumor activity. Russian J Bioorganic Chem 2017;43:278–85. DOI: 10.1134/S1068162017030116.
10. Hu L., Pang S., Hu Q. et al. Enhanced antitumor efficacy of folate targeted nanoparticles co-loaded with docetaxel and curcumin. Biomed Pharmacother 2015;75:26–32. DOI: 10.1016/j.biopha.2015.08.036.
11. Esmaeili F., Ghahremani M.H., Ostad S.N. et al. Folate-receptor-targeted delivery of docetaxel nanoparticles prepared by PLGA-PEG-folate conjugate. J Drug Target 2008;16(5):415–23. DOI: 10.1080/10611860802088630.
12. Poltavets Y.I., Zhirnik A.S., Zavarzina V.V. et al. In vitro anticancer activity of folate-modifed docetaxel-loaded PLGA nanoparticles against drug-sensitive and multidrug-resistant cancer cells. Cancer Nanotechnology 2019;10(2). DOI: 10.1186/s12645-019-0048-x.
13. Полтавец Ю.И., Воронцов Е.А., Заварзина В.В. и др. Полимерный комплекс для молекулярно-прицельной терапии и способ его получения. Патент РФ № 2 675 810 C1 от 19.12.2017. [Poltavets Yu.I., Vorontsov E.A., Zavarzina V.V. et al. Polymeric complex for molecular targeted therapy and method for its obtaining. RU 2 675 810 C1, 19.12.2017. (In Russ.)].
14. Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 1986;123.
15. Gaoe H., Pang Z., Pan S. et al. Antiglioma effect and safety of docetaxelloaded nanoemulsion. Arch Pharm Res 2012;35(2):333–41. DOI: 10.1007/s12272-012-0214-8.
16. Bissery M.C., Guénard D., Guéritte-Voegelein F., Lavelle F. Experimental Antitumor Activity of Taxotere (RP 56976, NSC 628503), a Taxol Analogue. Cancer Res 1991;51(18):4845–52.
17. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Государственное издательство медицинской литературы (Медгиз), 1963. С. 81–106. [Belen’kij M.L. Elements of quantitative assessment of pharmacological effect. Leningrad: State Publishing House of Medical Literature (Medgiz) 1963. P. 81–106. (In Russ.)].
18. Sun Y., Zhao Y., Teng S. et al. Folic acid receptor-targeted human serum albumin nanoparticle formulation of cabazitaxel for tumor therapy. Int J Nanomedicine 2018;14:135–48. DOI: 10.2147/IJN.S181296.
19. Lv W., Cheng L., Li B. Development and evaluation of a novel TPGS-mediated paclitaxel-loaded PLGA-mPEG nanoparticle for the treatment of ovarian cancer. Chem Pharm Bull 2015;63(2):68–74. DOI: 10.1248/cpb.c14-00423.
20. Demoy M., Andreux J.P., Weingarten C. et al. Spleen capture of nanoparticles: influence of animal species and surface characteristics. Pharm Res 1999;16(1):37–41. DOI: 10.1023/A:1018858409737.
21. Трещалин И.Д., Переверзева Э.Р., Бодягин Д.А. и др. Сравнительное экспериментальное токсикологическое исследование доксорубицина и его наносомальных лекарственных форм. Российский биотерапевтический журнал 2008;7(3):24–33. [Treshсhalin I.D., Pereverzeva E.R., Bodyagin D.A. et al. Comparative experimental toxicological study of doxorubicin and nanoparticle formulations. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Jornal of Biotherapy 2008;7(3):24–33. (In Russ.)].
22. Peracchia M.T., Fattal E., Desmaële D. et al. Stealth PEGylated polycyanoacrylate nanoparticles for intravenous administration and splenic targeting. J Control Release 1999;60(1):121–8. DOI: 10.1016/S0168-3659(99)00063-2.
Рецензия
Для цитирования:
Крашенинникова А.А., Заварзина В.В., Панова Д.С., Гукасова Н.В., Кузнецов С.Л., Тубашева И.А., Балабаньян В.Ю., Полтавец Ю.И. ОЦЕНКА ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ДОЦЕТАКСЕЛА В СОСТАВЕ ФОЛАТМОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИМЕРНЫХ ЧАСТИЦ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ IN VIVO. Российский биотерапевтический журнал. 2020;19(2):55-64. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-19-2-55-64
For citation:
Krasheninnikova A.A., Zavarzina V.V., Panova D.S., Gukasova N.V., Kuznetsov S.L., Tubasheva I.A., Balabanyan V.Yu., Poltavets Yu.I. ASSESSMENT OF THE TOXICOLOGICAL PROPERTIES OF DOCETAXEL LOADED FOLATE-MODIFIED POLYMER PARTICLES IN VIVO. Russian Journal of Biotherapy. 2020;19(2):55-64. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-19-2-55-64
Просмотров:
419
Послать статью по эл. почте 
