ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СУБХРОНИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ АКАДЕЗИНА НА КРЫСАХ

Введение В Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина проведены доклинические токсикологические исследования лиофилизированной лекарственной формы лекарственного средства на основе акадезина – нового противоопухолевого препарата.
Цель исследования – изучение субхронической токсичности лекарственного средства на основе акадезина на крысах для оценки его токсического действия.
Материалы и методы Исследование проведено на 40 неинбредных беспородных крысах-самцах. Препарат вводили внутри брюшинно ежедневно 15-кратно в суммарных дозах 750, 1150 и 2300 мг/кг. В течение всего срока наблюдения (30 сут) проводили клинико-лабораторные исследования. Патоморфологическое исследование проводили на 1-е и 30-е сутки наблюдения.
Результаты Установлено, что лекарственное средство на основе акадезина при многократном введении крысам во всех исследованных дозах не вызывало изменений показателей периферической крови животных, морфологических изменений во всех изученных органах и тканях животных (кроме почек), функциональных изменений в состоянии печени, сердца, почек и желудочно-кишечного тракта. Однако морфологически выявлены изменения в почках при применении препарата в суммарной дозе 1150 мг/кг на 1-е и на 30-е сутки наблюдения, а в суммарной дозе 2300 мг/кг – только на 30-е сутки наблюдения.
Заключение Выявленное токсическое действие лекарственного средства на основе акадезина на почки крыс является дозозависимым. При применении препарата в суммарной дозе 750 мг/кг, которая в 60 раз превышает однократную терапевтическую дозу для крыс (12,5 мг/кг), токсические проявления полностью отсутствовали в течение всего срока наблюдения. Это позволило рекомендовать лекарственное средство на основе акадезина для дальнейшего исследования.

1. Лобанов К.В., Эрраис Лопес Л., Королькова Н.В. и др. Реконструкция пуринового метаболизма у Bacillus subtilis с целью получения штамма-продуцента AICAR – нового препарата широкого терапевтического применения. Acta Naturae 2011;2(9):83–93. [Lobanov K.V., Arrais Lopez L., Korolkova N.V. et al. Reconstruction of purine metabolism in Bacillus subtilis with the aim of obtaining strain-producer of AICAR – a new drug of a wide therapeutic use. Acta Naturae 2011;2(9):83–93. (In Russ.)].

2. Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В., Силаева С.А. Биологическая химия. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. С. 253–8. [Severin E.S., Aleynikova T.L., Osipov E.V., Silaeva S.A. Biological Chemistry. Moscow: Medical News Agency, 2008. Pp. 253–8. (In Russ.)].

3. Глазунова В.А., Лобанов К.В., Шакулов Р.С. и др. Акадезин вызывает неапоптотическую гибель опухолевых клеток. Acta Naturae 2013;5(3):78–82. DOI: 10.32607/20758251-2013-5-3-74-78. [Glazunova V.A., Lobanov K.V., Shаkulov R.S. et al. Acadesine triggers non-apoptotic death in tumor cells. Acta Naturae 2013;5(3):78–82. (In Russ.)].

4. Swinnen J.V., Beckers A., Brusselmans K. et al. Mimicry of a cellular low energy status blocks tumor cell anabolism and suppresses the malignant phenotype. Cancer Res 2005;65(6):2441–8. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3025.

5. Sengupta T.K., Leclerc G.M., HsiehKinzer T.T. Cytotoxic effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-(β-4-ribofuranoside (AICAR) on childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells: implication for targeted therapy. Mol Cancer 2007;6(46):1–12. DOI: 10.1186/1476-4598-6-46.

6. Campàs C.C., Lopez J.M., Santidrián A.F. et al. Acadesine activates AMPK and induces apoptosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia cells but not in T-lymphocytes. Blood 2003;101:3674–80. DOI: 10.1182/blood-2002-07-2339.

7. Gaidhu M.P., Fediuc S., Anthony N.M. et al. Prolonged AICAR-induced AMP-kinase activation promotes energy dissipation in white adipocytes: novel mechanisms integrating HSL and ATGL. J Lipid Res 2009;50:704–15. DOI: 10.1194/jlr.M800480-JLR200.

8. Rutter G.A., da Silva Xavier G., Leclerc I. Rolesof 5’-AMP-activated protein kinase (AMPK) in mammalian glucose homoeostasis. Biochem J 2003;375(Pt. 1):1–16. DOI: 10.1042/BJ20030048.

9. Pold R., Jensen L.S., Jessen N. et al. Long-term AICAR administration and exercise prevents diabetes in ZDF rats. Diabetes 2005;54(4):928–34. DOI: 10.2337/diabetes.54.4.928.

10. Глазунова В.А., Миронов А.С., Шакулов Р.С. и др. АИКАР – противоопухолевый препарат широкого спектра действия. Тезисы. Онкологический журнал общественного объединения «Белорусское онкологическое общество» 2012;6:16. [Glazunova V.A., Mironov A.S., Shakulov R.S. et al. AIKAR – antitumor drug of a wide spectrum of action. Abstracts. Onkologicheskiy zhurnal obshchestvennogo ob’yedineniya “Belorusskoye onkologicheskoye obshchestvo” = Cancer Journal of the Public Association “Belarusian cancer society” 2012;6:16. (In Russ.)].

11. Van Den Neste E., Cazin B., Janssens A. et al. Acadesine for patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL): a multicenter phase I/ II study. Cancer Chemother Pharmacol 2013;71(3):581–91. DOI: 10.1007/s00280-012-2033-5.

12. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции из пуринового нуклеозида АКВ-12. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(3):33–9. [Lantsova A.V., Sanarova E.V., Oborotova N.A. et al. Development of technology for injectable dosage form based on the national substance of purine nucleoside AKV-12. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2014;13(3):33–9. (In Russ.)].

13. Игнатьева Е.В., Дмитричева Н.А., Ярцева И.В. Количественное определение пуринового нуклеозида АКВ-12 в моделях лекарственной формы. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):36. [Ignat’yeva E.V., Dmitrieva N.A., Yartseva I.V. et al. Quantification of purine nucleoside AKV-12 in models of dosage forms. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2013;12(2):36. (In Russ.)].

14. Лобанов К.В., Шакуров Р.С., Глазунова В.А. и др. Биосинтетический акадезин – основа для создания перспективного противоопухолевого препарата. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(2):33. [Lobanov K.V., Shakurov R.S., Glazunova V.A. et al. Biosynthetic acadesine the basis for the creation of a promising anticancer drug. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2012;11(2):33. (In Russ.)].

15. Лобанов К.В., Шакуров Р.С., Яроцкий С.В. и др. Доклиническое изучение биосинтетического акадезина. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):54–4. [Lobanov K.V., Shakurov R.S., Yarotsky S.V. et al. Preclinical study of biosynthetic acadesine. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2013;12(2):54–4. (In Russ.)].

16. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. 2-е изд., доп. М.: МВД, 2008. 196 с. [Gus’kova T.A. Toxicology of medicinal products. Ed. 2nd, add. M.: MVD, 2008. 196 p. (In Russ.)].

17. Ермакова Н.П., Меркулова И.Б., Коняева О.И. и др. Влияние препарата ЛХС-1208 на сердечно сосудистую систему. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(3):70–80. [Ermakova N.P., Merkulova I.B., Konyaeva O.I. et al. Influence of the drug LHS-1208 on the cardiovascular system Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2018;17(3):70–80. (In Russ.)].

18. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Медицина, 1982. [Volkova O.V., Eletsky Yu.K. Fundamental so fhistology with histological technique. Ed. 2nd, revision and add. Moscow: Medicine, 1982. (In Russ.)].