ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ НОВОГО ПРОТИВОГРИБКОВОГО ПРЕПАРАТА АМФА

Введение. Амфотерицин В остается препаратом первого выбора в лечении большинства тяжелых системных грибковых инфекций. Однако он характеризуется очень низкой растворимостью и высокой токсичностью. В ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе» («НИИНА») было получено полусинтетическое производное амфотерицина В – амфамид, имеющее ряд преимуществ перед амфотерицином в экспериментах in vivo.

Цель исследования – доклиническое изучение токсикологической безопасности лекарственной формы амфамида в хроническом эксперименте на крысах.

Материалы и методы. Исследование проведено на крысах Wistar, самках и самцах. Амфамид в лекарственной форме вводили ежедневно внутрибрюшинно в течение 30 дней в дозах, суммарно составляющих максимально переносимую дозу и ЛД₅₀ (разовые дозы 0,07 и 0,17 мг/кг соответственно). В ходе исследования определяли массу тела, проводили клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи, снимали электрокардиограмму. На 1-е и 30-е сутки по окончании курса животных подвергали эвтаназии. Определяли массовые коэффициенты сердца, печени, почек, селезенки и тимуса, проводили патоморфологическое исследование внутренних органов.

Результаты. Показано, что введение амфамида приводит к увеличению содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови, изменению состава мочи и увеличению ее удельного веса. При патоморфологическом исследовании найдены повреждения структуры почек, печени, легких, желудка и семенников, интенсивность которых зависела от дозы препарата. У животных, получавших препарат в низкой дозе, структура этих органов к концу наблюдения полностью восстанавливалась. При использовании амфамида в высокой дозе найдены морфологические признаки токсической кардиомиопатии.

Заключение. Данные клинико-лабораторных исследований, подтвержденные результатами патоморфологического изучения структуры почек, свидетельствуют о том, что нефротоксичность является основным лимитирующим видом токсичности препарата. Изменения, возникающие под действием амфамида, зависят от величины примененной дозы и обратимы в течение месяца, что позволяет рекомендовать его для дальнейшего изучения.

1. Anderson C.M. Sodium chloride treatment of amphotericin B nephrotoxicity – standard of care? West J Med 1995;162(4):313–7. PMID: 7747495.

2. Plumb D.C. Veterinary Drug Handbook. PharmaVet. Publishing, White Bear Lake, USA, 1999. 853 p.

3. Johnson R.H., Einstein H.E. Amphotericin B and coccidioidomicosis. Ann NY Acad Sci 2007;1111:434–41. DOI: 10.1196/annals.1406.019.

4. Laniado-Laborı´n R., CabralesVargas M.N. Amphotericin B: side effects and toxicity. Rev Iberoam Micol 2009;26(4):223–7. DOI: 10.1016/j.riam.2009.06.003.

5. Ostrosky-Zeichner L., Marr K.A., Rex J.H., Cohen S.H. Amphotericin B: time for a new “gold standard”. Clin Infect Dis 2003;37:415–25. DOI: 10.1086/376634.

6. Sawaya B.P., Briggs J.P., Schnermann J. Amphotericin B nephrotoxicity: the adverse consequences of altered membrane properties. J Am Soc Nephrol 1995;6:154–64. PMID: 7579079.

7. Lemke A., Kiderlen A.F., Kayser O. Amphotericin B. Applied Microbiol Biotechnol 2005;68(2):151–62. DOI: 10.1007/s00253-005-1955-9.

8. Hamill R.J. Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity. Drugs 2013;73(9):919–34. DOI: 10.1007/s40265-013-0069-4.

9. Borba H.H.L., Steimbach L.M., Riveros B.S. et al. Cost-effectiveness of amphotericin B formulations in the treatment of systemic fungal infections. Mycoses 2018;61(10):754–63. DOI: 10.1111/mic.12801.

10. Kaur L., Abhijeet J.S.K. Safe and Effective Delivery of Amphotericin B: A Survey of Patents. Recent Pat Nanotechnol 2017;11(3):214–34. DOI: 10.2174/1872210511666170105130210.

11. Tevyashova A. N., Bychkova E.N., Solovieva S.E. et al. Discovery of Amphamide, a Drug Candidate for the Second Generation of Polyene Antibiotics. ACS Infect Dis 2020;6:2029–44. ttps://dx.doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00068

12. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes (Council of Europe), ETS No. 123, 1986.

13. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. М., 2008.

14. Fielding R.M., Singer A.W., Wang L.H. et al. Relationship of pharmacokinetics and drug distribution in tissue to increased safety of amphotericin B colloidal dispersion in dogs. Antimicrob Agents Chemother 1992;36(2):299–307. DOI: 10.1128/aac.36.2.299.

15. Fanos V., Cataldi L. Amphotericin B-induced nephrotoxicity: A review. J Chemother 2000;12(6):463–70. DOI: 10.1179/joc.2000.12.6.463.

16. Sabra R., Takahashi K., Branch R.A., Badr K.F. Mechanisms of amphotericin B induced reduction of the glomerular filtration rate: a micropuncture study. J Pharmacol Exp Ther 1990;253:34–7. PMID: 2329517.

17. Danaher P.J., Cao M.K., Anstead G.M., Matthew J. et al. Reversible dilated cardiomyopathy related to amphotericin B therapy. J Antimicrob Chemother 2004;53:115–7. DOI: 10.1093/jac/dkg472.