РОЛЬ И МЕХАНИЗМЫ ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА В ПРОГРЕССИРОВАНИИ МЕЛАНОМЫ

Несмотря на достигнутые успехи современной медицины в диагностике и лечении онкологических заболеваний, меланома кожи остается одной из ведущих причин смертности во всем мире: каждый 3-й случай меланомы заканчивается летальным исходом. Как известно, одной из основных причин летального исхода является высокая частота прогрессирования меланомы. Важно отметить, что механизмы прогрессирования меланомы разнообразны, и бурно развивающаяся область лекарственной терапии опухолей требует глубокого понимания их особенностей. Это прежде всего связано с тем, что данные процессы обусловливают формирование особых, минорных, опухолевых клонов, обладающих стволовыми свойствами. Они характеризуются повышенной резистентностью к терапии. Последнее служит основным препятствием к эффективному лечению больных меланомой. Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) играет ведущую роль в приобретении метастатического потенциала клетками меланомы. Важным отличительным признаком ЭМП является изменение уровня экспрессии трансмембранных гликопротеинов, участвующих в клеточной адгезии. При ЭМП наблюдается как снижение уровня E-кадгерина, так и повышение экспрессии N-кадгерина. Такое переключение в различных классах молекул адгезии приводит к тому, что клетки меланомы теряют контакт с соседними кератиноцитами и начинают взаимодействовать с фибробластами и эндотелиальными клетками. Ключевым регулятором в индукции ЭМП при меланоме является сигнальный путь Notch1, который при активации ускоряет экспрессию N-кадгерина. Кроме того, ЭМП регулирует множество других путей – RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, Wnt/ β-катенин, нарушение регуляции которых сопряжено с развитием лекарственной устойчивости меланомы. В статье проведен анализ современных данных литературы о значимости ЭМП в канцерогенезе и прогнозе меланомы. Детально описаны механизмы ЭМП в современном понимании, известные на сегодняшний день прогностические факторы, а также потенциальные терапевтические мишени, влияющие на ЭМП и, соответственно, сдерживающие процесс метастазирования.

эпителиально-мезенхимальный переход, E-кадгерин, меланома, опухолевые стволовые клетки, сигнальные пути

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Сancer Statistics, 2019. CA Cancer J Clin 2019;69:7.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2019. 250 с.

3. DeVita V.T., Rosenbergs S.A., Lawrence T.S. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 11th edition. Wolters Kluwer, 2018. 1346 р.

4. Nieto M.A., Huang R.Y.J., Jackson R.A., Thiery J.P. EMT: 2016. Cell 2016;166:21–45. DOI: 10.1016/j.cell.2016.06.028.

5. Lambert A.W., Pattabiraman D.R., Weinberg R.A. Emerging Biological Principles of Metastasis. Cell 2017;168:670–91. DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.037.

6. Moustakas A., de Herreros A.G. Epithelial-mesenchymal transition in cancer. Mol Oncol 2017;11:715–7. DOI: 10.1002/1878-0261.12094.

7. Jolly M.K., Boareto M., Huang B. et al. Implications of the Hybrid Epithelial/ Mesenchymal Phenotype in Metastasis. Front Oncol 2015;5:155. DOI: 10.3389/fonc.2015.00155.

8. De Craene B., Berx G. Regulatory networks defining EMT during cancer initiation and progression. Nat Rev Cancer 2013;13:97–110. DOI: 10.1038/nrc3447.

9. Sanders D.S., Blessing K., Hassan G.A. et al. Alterations in cadherin and catenin expression during the biological progression of melanocytic tumours. Mol Pathol 1999;52(3):151–7. DOI: 10.1136/mp.52.3.151.

10. Kreizenbeck G.M., Berger A.J., Subtil A. et al. Prognostic significance of cadherin-based adhesion molecules in cutaneous malignant melanoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17(4):949–58. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-07-2729.

11. Micalizzi D.S., Farabaugh S.M., Heide L.F. Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer: Parallels Between Normal Development and Tumor Progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2020;15(2):117–34. DOI: 10.1007/s10911-010-9178-9.

12. Lamouille S., Xu J., Derynck R. Molecular mechanisms of epithelialmesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol 2014;15(3):178–96. DOI: 10.1038/nrm3758.

13. Sistigu A., Di Modugno F., Manic G., Nisticò P. Deciphering the loop of epithelial-mesenchymal transition, inflammatory cytokines and cancer immunoediting. Cytokine & Growth Factor Reviews 2017;36:67–77. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2017.05.008.

14. Marcucci F., Stassi G., De Maria R. Epithelial-mesenchymal transition: a new target in anticancer drug discovery. Nat Rev Drug Discov 2016;15:311–25. DOI: 10.1038/nrd.2015.13.

15. Moriyama M., Osawa M., Mak S.S. et al. Notch signaling via Hes1 transcription factor maintains survival of melanoblasts and melanocyte stem cells. J Cell Biol 2006;173:333–9. DOI: 1083/jcb.200509084.

16. Чулкова С.В., Маркина И.Г., Чернышева О.А. и др. Роль стволовых опухолевых клеток в развитии лекарственной резистентности меланомы. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(2):6–14. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-6-14.

17. Kaushik G., Venugopal A., Ramamoorthy P. et al. Honokiol inhibits melanoma stem cells by targeting notch signaling. Mol Carcinog 2015;54(12):1710–21. DOI: 10.1002/mc.22242.

18. Hsu M.Y., Meier F.E., Nesbit M. et al. E-cadherin expression in melanoma cells restores keratinocyte-mediated growth control and down-regulates expression of invasion-related adhesion receptors. Am J Pathol 2000;156(5):1515–25. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)65023-7.

19. Li G., Satyamoorthy K., Herlyn M. N-cadherin-mediated intercellular interactions promote survival and migration of melanoma cells. Cancer Res 2001; 61(9):3819–25. PMID: 11325858.

20. Kim J.E., Leung E., Baguley B.C., Finlay G.J. Heterogeneity of expression of epithelial-mesenchymal transition markers in melanocytes and melanoma cell lines. Front Genet 2013;4:97. DOI: 10.3389/fgene.2013.00097.

21. Mikesh L.M., Kumar M., Erdag G. et al. Evaluation of molecular markers of mesenchymal phenotype in melanoma. Melanoma Res 2010;20(6):485–95. DOI: 10.1097/CMR.0b013e32833fafb4.

22. Barrallo-Gimeno A., Nieto M.A. The SNAIL genes as inducers of cell movement and survival: implications in development and cancer. Development 2005;132(14):3151–61. DOI: 10.1242/dev.01907.

23. Sakamoto K., Imanishi Y., Tomita T. et al. Overexpression of SIP1 and downregulation of E-cadherin predict delayed neck metastasis in stage I/II oral tongue squamous cell carcinoma after partial glossectomy. Ann Surg Oncol 2012;19(2):612–9. DOI: 10.1245/s10434-011-2052-1.

24. Hazan R.B., Phillips G.R., Qiao R.F. et al. Exogenous expression of N-cadherin in breast cancer cells induces cell migration, invasion, and metastasis. J Cell Biol 2000;148(4):779–90. DOI: 10.1083/jcb.148.4.779.

25. Silye R., Karayiannakis A.J., Syrigos K.N. et al. E-cadherin/catenin complex in benign and malignant melanocytic lesions. J Pathol 1998;186(4): 350–5. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9896(199812)186:4<350::AIDPATH181>3.0.CO;2-K.

26. Valencak J., Kittler H., Schmid K. et al. Prognostic relevance of hypoxia inducible factor-1alpha expression in patients with melanoma. Clin Exp Dermatol 2009;34(8):e962–4. DOI: 10.1111/j.1365-2230.2009.03706.x.

27. Massoumi R., Kuphal S., Hellerbrand C. et al. Down-regulation of CYLD expression by SNAIL promotes tumor progression in malignant melanoma. J Exp Med 2009;206(1):221–32. DOI: 10.1084/jem.20082044.

28. Mitchell B., Leone D.A., Feller J.K. et al. BRAF and epithelial-mesenchymal transition in primary cutaneous melanoma: a role for SNAIL and E-cadherin? Hum Pathol 2016;52:19–27. DOI: 10.1016/j.humpath.2015.12.030.

29. Guo Q., Zhao Y., Chen J. et al. BRAF-activated long non-coding RNA contributes to colorectal cancer migration by inducing epithelialmesenchymal transition. Oncol Lett 2014;8(2):869–75. DOI: 10.3892/ol.2014.2154.

30. Tucci M.G., Lucarini G., Brancorsini D. et al. Involvement of E-cadherin, betacatenin, Cdc42 and CXCR4 in the progression and prognosis of cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2007;157(6):1212–6. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2007.08246.x.

31. Bachmann I.M., Straume O., Puntervoll H.E. et al. Importance of P-cadherin, beta-catenin, and Wnt5a/frizzled for progression of melanocytic tumors and prognosis in cutaneous melanoma. Clin Cancer Res 2005;11(24 Pt 1):8606–14. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0011.

32. Yan Sh., Holderness B.M., Li Zh. et al. Epithelial-Mesenchymal Expression Phenotype of Primary Melanoma and Matched Metastases and Relationship with Overall Survival. Anticancer Res 2016;36(12):6449–56. DOI: 10.21873/anticanres.11243. PMID:27919967.

33. Nishizawa A., Nakanishi Y., Yoshimura K. et al. Clinicopathologic significance of dysadherin expression in cutaneous malignant melanoma: immunohistochemical analysis of 115 patients. Cancer 2005;103(8):1693–700. DOI: 10.1002/cncr.20984.

34. Чулкова С.В., Маркина И.Г., Антипова А.С. и др. Роль стволовых опухолевых клеток в канцерогенезе и прогнозе меланомы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии 2018;18(4):100–6.

35. Ding Q., Miyazaki Y., Tsukasa K. et al. CD133 facilitates epithelial-mesenchymal transition through interaction with the ERK pathway in pancreatic cancer metastasis. Mol Cancer 2014; 13:15. DOI: 10.1186/1476-4598-13-15.

36. Moon Y., Kim D., Sohn H., Lim W. Effect of CD133 overexpression on the epithelial-to-mesenchymal transition in oral cancer cell lines. Clin Exp Metastasis 2016;33(5):487–96. DOI: 10.1007/s10585-016-9793-y.

37. Lo J.F., Yu C.C., Chiou S.H. et al. The epithelial-mesenchymal transition mediator S100A4 maintains cancerinitiating cells in head and neck cancers. Cancer Res 2011;71(5):1912–23. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2350.

38. Morel A.P., Lièvre M., Thomas C. et al. Generation of breast cancer stem cells through epithelial-mesenchymal transition. PLoS One 2008;3(8):e2888. DOI: 10.1371/journal.pone.0002888.

39. Mani S.A., Guo W., Liao M.J. et al. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell 2008;133(4):704–15. DOI: 10.1016/j.cell.2008.03.027.

40. Kumar D., Kumar S., Gorain M. et al. Notch1-MAPK signaling axis regulates CD133+ cancer stem cell-mediated melanoma growth and angiogenesis. J Invest Dermatol 2016;136(12):2462–74. DOI: 10.1016/j.jid.2016.07.024.

41. Yao J., Caballero O.L., Huang Y. et al. Altered expression and splicing of ESRP1 in malignant melanoma correlates with epithelial-mesenchymal status and tumor-associated immune cytolytic activity. Cancer Immunol Res 2016;4(6):552–61. DOI: 10.1158/2326-6066.cir-15-0255.

42. Richard G., Puisieux A., Caramel J. Antagonistic functions of EMT-inducers in melanoma development: implications for cancer cell plasticity. Cancer Cell Microenviron 2014;1(1):e61. DOI: 10.14800/ccm.61.

43. Wels C., Joshi S., Koefinger P. et al. Transcriptional activation of ZEB1 by Slug leads to cooperative regulation of the epithelial-mesenchymal transition-like phenotype in melanoma. J Invest Dermatol 2011;131(9):1877–85. DOI: 10.1038/jid.2011.142.

44. Zhao F., He X., Wang Y. et al. Decrease of ZEB1 expression inhibits the B16F10 cancer stem-like properties. Biosci Trends 2015;9(5):325–34. DOI: 10.5582/bst.2015.01106.

45. Asnaghi L., Gezgin G., Tripathy A. et al. EMT-associated factors promote invasive properties of uveal melanoma cells. Mol Vis 2015;21:919–29. PMID: 26321866.

46. Perrot C.Y., Gilbert C., Marsaud V. et al. GLI2 cooperates with ZEB1 for transcriptional repression of CDH1 expression in human melanoma cells. Pigment Cell Melanoma Res 2013;26(6): 861–73. DOI: 10.1111/pcmr.12149.

47. Hui C.C., Angers S. Gli proteins in development and disease. Annu Rev Cell Dev Biol 2011;27:513–37. DOI: 10.1146/annurevcellbio-092910-154048.

48. Denecker G., Vandamme N., Akay O. et al. Identification of a ZEB2-MITFZEB1 transcriptional network that controls melanogenesis and melanoma progression. Cell Death Differ 2014;21(8):1250–61. DOI: 10.1038/cdd.2014.44.

49. Tian L., Li L., Xing W. et al. IRGM1 enhances B16 melanoma cell metastasis through PI3K-Rac1 mediated epithelial mesenchymal transition. Sci Rep 2015;5:12357. DOI: 10.1038/srep12357.

50. Taddei M.L., Giannoni E., Morandi A. et al. Mesenchymal to amoeboid transition is associated with stem-like features of melanoma cells. Cell Commun Signal 2014;12:24. DOI: 10.1186/1478-811X-12-24.

51. Schlegel N.C., von Planta A., Widmer D.S. et al. PI3K signalling is required for a TGFβ-induced epithelial-mesenchymal-like transition (EMT-like) in human melanoma cells. Exp Dermatol 2015;24(1):22–8. DOI: 10.1371/journal.pone.0049419.

52. Cantelli G., Orgaz J.L., RodriguezHernandez I. et al. TGF-β-induced transcription sustains amoeboid melanoma migration and dissemination. Curr Biol 2015;25(22):2899–914. DOI: 10.1016/j.cub.2015.09.054.

53. Peppicelli S., Bianchini F., Torre E., Calorini L. Contribution of acidic melanoma cells undergoing epithelialto-mesenchymal transition to aggressiveness of non-acidic melanoma cells. Clin Exp Metastasis 2014;31(4):423–33. DOI: 10.1007/s10585-014-9637-6.