РОЛЬ ГЕПСИДИНА 25 В РАЗВИТИИ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА, АССОЦИИРОВАННОГО СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Анемический синдром (АС) – частое осложнение онкологических заболеваний, которое ухудшает результаты лечения и снижает качество жизни пациентов. Обзор литературы посвящен роли пептидного гормона гепсидина 25 (ГП25), регулирующего системный и локальный гомеостаз железа, в развитии анемии. Основная биологическая функция ГП25 – снижение уровня железа в кровеносном русле – реализуется через снижение мобилизации железа из депо и уменьшение абсорбции железа в кишечнике. Современные подходы к диагностике и терапии АС при онкологических заболеваниях обязательно включают оценку уровня ГП25. Показано, что ГП25 участвует в патогенезе анемии при злокачественных новообразованиях. Онкологические заболевания часто сопровождаются высоким уровнем провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина 6 (IL-6), который вызывает повышение продукции ГП25. Под воздействием IL-6 ГП25 блокирует ферропортины и высвобождение железа макрофагами, что приводит к развитию функционального дефицита железа и железодефицитному эритропоэзу, таким образом, при длительном воздействии провоспалительных цитокинов развивается анемия хронического заболевания. Лечение АС, ассоциированного со злокачественными новообразованиями, является сложной задачей. Терапевтическое воздействие на ГП25 и IL-6 – многообещающая перспектива для коррекции анемии онкологических больных. Новые стратегии в патогенетической терапии пациентов с анемией связаны с применением антигепсидиновых препаратов, снижающих уровень ГП25 в крови. Однако в некоторых исследованиях показано, что увеличение содержания железа в кровеносном русле увеличивает его доступность для опухоли и способствует ее росту, поэтому необходимо дальнейшее более глубокое изучение проблемы коррекции АС у онкологических больных.

1. Knight K., Wade S., Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic review of the literature. Am J Med 2004;116(Suppl 7A):11S–26S. DOI: 10.1016/j.amjmed.2003.12.008.

2. Aapro M., Beguin Y., Bokemeyer C. et al. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018;29(Suppl 4):iv96–iv110. DOI: 10.1093/annonc/mdx758.

3. Nicolae C.D., Coman O.A., Ene C. et al. Hepcidin in neoplastic disease. J Med Life 2013;6(3):355–60. PMID: 24146699.

4. Chaparro C.M., Suchdev P.S. Anemia epidemiology, pathophysiology, and etiology in low- and middle-income countries. Ann N Y Acad Sci 2019;1450(1):15–31. DOI: 10.1111/nyas.14092.

5. Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н., Давыдова Т.В. и др. Разработка стратегических подходов к современной диагностике анемического синдрома у больных раком молочной железы. Клиническая лабораторная диагностика 2019;64(4):210–5. DOI: 10.18821/0869-2084-2019-64-4-210-215.

6. Krause A., Neitz S., Magert H.J. et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Lett 2000;480(2–3):147– 50. DOI: 10.1016/s0014-5793(00)01920-7.

7. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J. et al. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem 2001;276(11):7806–10. DOI: 10.1074/jbc.M008922200.

8. Pigeon C., Ilyin G., Courselaud B. et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;276(11):7811–9. DOI: 10.1074/jbc.M008923200.

9. Haase V.H. Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism. Am J Physiol Renal Physiol 2010;299(1):1–13. DOI: 10.1152/ajprenal.00174.2010.

10. Tesfay L., Clausen K.A., Kim J.W. et al. Hepcidin regulation in prostate and its disruption in prostate cancer. Cancer Res 2015;75:2254–63. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2465.

11. Pippard M.J., Callender S.T., Warner G.T. et al. Iron absorption and loading in beta-thalassaemia intermedia. Lancet 1979;2(8147):819–21.

12. Iolascon A., Esposito M.R., Russo R. Clinical aspects and pathogenesis of congenital dyserythropoietic anemias: from morphology to molecular approach. Haematologica 2012;97(12):1786–94. DOI: 10.3324/haematol.2012.072207.

13. Pootrakul P., Sirankapracha P., Hemsorach S. et al. A correlationof erythrokinetics, ineffective erythropoiesis, and erythroid precursor apoptosis in Thai patients with thalassemia. Blood 2000;96(7):2606–12.

14. Tanno T., Bhanu N.V., Oneal P.A. et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med 2007;13(9): 1096–101. DOI: 10.1038/nm1629.

15. Kautz L., Jung G., Valore E.V. et al. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat Genet 2014;46(7):678–84. DOI: 10.1038/ng.2996.

16. Origa R., Galanello R., Ganz T. et al. Liver iron concentrations and urinary hepcidin in beta-thalassemia. Haematologica 2007;92(5):583–8. DOI: 10.3324/haematol.10842.

17. Roy C.N. Anemia of inflammation. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:276–80. DOI: 10.1182/asheducation-2010.1.276.

18. Chung A., Leo K., Wong G. et al. Giant hepatocellular adenoma presenting with chronic iron deficiency anemia. Am J Gastroenterol 2006;101(9):2160–2. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.00607.x.

19. Finberg K.E., Heeney M.M., Campagna D.R. et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet 2008;40(5): 569–71. DOI: 10.1038/ng.130.

20. Sasu B.J., Cooke, K.S., Arvedson T.L. et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and effective in a mouse model of inflammationinduced anemia. Blood 2010;115(17):3616–24. DOI: 10.1182/blood-2009-09-245977.

21. Hong D.S., Angelo L.S., Kurzrock R. Interleukin-6 and its receptor in cancer: implications for translational therapeutics. Cancer 2007;110(9):1911–28. DOI: 10.1002/cncr.22999.

22. Maccio A., Madeddu C., Massa D. et al. Hemoglobin levels correlate with interleukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer: role of inflammation in cancer-related anemia. Blood 2005;106(1):362–7. DOI: 10.1182/blood-2005-01-0160.

23. Nieken J., Mulder N.H., Buter J. et al. Recombinant human interleukin-6 induces a rapid and reversible anemia in cancer patients. Blood 1995;86(3):900–5.

24. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL-6 mediates hypo-ferramia inducing synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Inv 2004;113(9):1271–6. DOI: 10.1172/JCI20945.

25. Noguchi-Sasaki M., Sasaki Y., Shimonaka Y. et al. Treatment with antiIL-6 receptor antibody prevented increase in serum hepcidin levels and improved anemia in mice inoculated with IL-6-producing lung carcinoma cells. BMC Cancer 2016;16:270. DOI: 10.1186/s12885-016-2305-2.

26. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002;420:860–7. DOI: 10.1038/nature01322.

27. Sasu B.J., Cooke K.S., Arvedson T.L. et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood 2010;115(17):3616–24. DOI: 10.1182/blood-2009-09-245977.

28. Vadhan-Raj S., Abonour R., Goldman J.W. et al. A first-in-human phase 1 study of a hepcidin monoclonal antibody, LY2787106, in cancer-associated anemia. Journal of Hematology Oncology 2017;10(73):1–12. DOI: 10.1186/s13045-017-0427-x.

29. Kurzrock R., Voorhees P.M., Casper C. et al. A phase I, open-label study of siltuximab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, in patients with B-cell nonHodgkin lymphoma, multiple myeloma, or Castleman disease. Clin Cancer Res 2013;19(13):3659–70. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3349.

30. Pinnix Z.K., Miller L.D., Wang W. et al. Ferroportin and iron regulation in breast cancer progression and prognosis. Sci Transl Med 2010;2(43):43ra56. DOI: 10.1126/scisignal.3001127.

31. Zhang S., Chen Y., Guo W. et al. Disordered hepcidin-ferroportin signaling promotes breast cancer growth. Cell Signal 2014;26(11):2539–50. DOI: 10.1016/j.cellsig.2014.07.029.