Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ N-ГЛИКОЗИДОВ ИНДОЛО[2,3-A] КАРБАЗОЛОВ С УГЛЕВОДНЫМ ОСТАТКОМ КСИЛОЗОЙ

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2020-19-4-86-93

Полный текст:

Аннотация

Введение. Поиск новых противоопухолевых агентов в ряду производных индоло[2,3-a]-карбазолов является актуальным и перспективным направлением, поскольку в этом классе обнаружены соединения c противоопухолевой активностью. В лаборатории химического синтеза ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России разработали оригинальный и эффективный метод синтеза гликозидов индоло[2,3-a]-пирроло[3,4-с]карбазолов, позволяющий синтезировать производные N-гликозидов индоло[2,3-а]карбазолов c разными заместителями в гетероциклической части, в том числе при малеимидном атоме азота, и с разными углеводными остатками.

Цель исследования – первичная оценка противоопухолевой активности новых производных индолокарбазолов с углеводным остатком ксилозой на моделях опухолевого роста мышей.

Материалы и методы. Соединения изучали на перевиваемых опухолях мышей: эпидермоидной карциноме легкого Льюис (LLC), раке толстой кишки Акатол, раке шейки матки РШМ-5, аденокарциноме молочной железы Са-755. Исследования проведены на иммунокомпетентных мышах: самцах и самках гибридов BDF1 (C57Bl/6 × DBA/2), самках CBA/Lас и Ваlb/c. Растворы соединений готовили ex tempore и вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 60 мг/кг ежедневно в течение 5 дней. Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухоли и увеличению продолжительности жизни леченых животных по сравнению с контрольными.

Результаты. Восемь изученных соединений, содержащих в качестве углеводного компонента D-ксилозу и различные заместители при малеимидном атоме азота, проявили противоопухолевую активность разной степени. Выявлены 2 производных: N-[5,7-диоксо-12-(β-D-ксилопиранозил)-индол[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил]бензамид (соединение 4) и N-[5,7-диоксо-12- (β-D-ксилопиранозил)-5,7,12,13-тетрагидро-6Н-индол[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 8), показавшие высокую противоопухолевую активность на 4 перевиваемых опухолях мышей с продолжительностью эффекта от 12 дней наблюдения и более. Наиболее выраженный противоопухолевый эффект получен на РШМ-5 и Ca-755, для соединений 4 и 8 торможение роста опухоли составило: на РШМ-5 – 68–82 % и 80–72 % соответственно; на Са-755 – 57–62 % и 86–68 % соответственно (p <0,05).

Заключение. Для дальнейшего исследования выбрали соединение N-[5,7-диоксо-12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7,12,13-тетрагидро6Н-индол[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил]пиридин-2-карбоксамид, как показавшее наибольший противоопухолевый эффект.

Об авторах

И. С. Голубева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Ирина Сергеевна Голубева

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Н. П. Яворская
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478 Москва, Каширское шоссе, 24


Л. В. Эктова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478 Москва, Каширское шоссе, 24


М. В. Дмитриева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478 Москва, Каширское шоссе, 24


Л. М. Борисова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478 Москва, Каширское шоссе, 24


В. А. Еремина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478 Москва, Каширское шоссе, 24


Н. И. Тихонова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478 Москва, Каширское шоссе, 24


Р. Б. Пугачева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
115478 Москва, Каширское шоссе, 24


Список литературы

1. Sánchez C., Méndez C., Salas J.A. Indolocarbazole natural products: occurrence, biosynthesis, and biological activity. Nat Prod Rep 2006;23:1007–45. DOI: 10.1039/b601930g.

2. Bashir M., Bano A., Ijaz A.S., Chaudhary B.A. Recent developments and biological activities of n-substituted carbazole derivatives: A review. Molecules 2015;20(8):13496–517. DOI: 10.3390/molecules200813496.

3. Киселева М.П., Покровский В.С., Татарский В.В. и др. Производные индолокарбазолов – первспективный класс противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(4):20–26. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-20-26.

4. Saif M.W., Diasio R.B. Edotecarin: a novel topoisomerase I inhibitor. Clin Colorectal Cancer 2005;5(1):27–36. DOI: 10.3816/ccc.2005.n.014. PMID: 15929804.

5. Yamada Y., Tamura T., Yamamoto N. et al. Phase I and pharmacokinetic study of edotecarin, a novel topoisomerase I inhibitor, administered once every 3 weeks in patients with solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2006;58(2):173–82. DOI: 10.1007/s00280-005-0149-6.

6. Nock C.J., Brell J.M., Bokar J.A. et al. A phase I study of rebeccamycin analog in combination with oxaliplatin in patients with refractory solid tumors. Investigational New Drugs 2011;29(1):126–30. DOI: 10.1007/s10637-009-9322-9.

7. Голубева И.С., Яворская Н.П., Эктова Л.В. и др. Сравнение противоопухолевой активности производных индолокарбазола с углеводными остатками галактозой, арабинозой и заместителями по имидному атому азота. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(s1):23.

8. Prudhomme M. Biological targets of antitumor indolocarbazoles bearing a sugar moiety. Current Medicinal Chemistry – Anti-Cancer Agents 2004;4(6):509–21. DOI: 10.2174/1568011043352650.

9. Civenni G., Longoni N., Costales P. et al. EC-70124, a novel glycosylated indolocarbazole multikinase inhibitor, reverts tumorigenic and stem cell properties in prostate cancer by inhibiting STAT3 and NF-κB. Molecular Cancer Therapeutics 2016;15(5):806–18. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0791.

10. Киселева М.П., Покровский В.С., Борисова Л.М. и др. Влияние химической структуры производных N-гликозидов индоло[2,3-А]пирроло[3,4-С] карбазолов на противоопухолевую активность. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(2):32–9. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-32-39.

11. Sánchez C., Méndez C., Salas J.A. Engineering biosynthetic pathways to generate antitumor indolocarbazole derivatives. J Ind Microbiol Biotechnol 2006;33(7):560–8. DOI: 10.1007/s10295-006-0092-5.

12. Zhang G., Shen J., Cheng H. et al. Syntheses and biological activities of rebeccamycin analogues with uncommon sugars. J Med Chem 2005;48(7):2600–11. DOI: 10.1021/jm0493764.

13. Moreau P., Holbeck S., Prudhomme M., Sausville E.A. Cytotoxicities of three rebeccamycin derivatives in the National Cancer Institute screening of 60 human tumor cell lines. Anti-Cancer Drugs 2005;16(2):145–50. DOI: 10.1097/00001813-200502000-00005.

14. Голубева И.С., Еремина В.А., Моисеева Н.И. и др. Производное класса Т-гликозидов индоло[2,3-а]- пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионовN-{12-(β-D-ксилопиранозол)-5,7-диоксо)индоло[2,3-а]-пирроло[3,4-с] карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамид. Патент RU 2667906 от 25.09.2018 г.

15. Kaluzhny D.N., Tatarskiy Jr. V.V., Dezhenkova L.G. et al. Novel antitumor L-arabinose derivative of indolocarbazole with high affinity to DNA. Chem Med Chem 2009;4(10):1641–8. DOI: 10.1002/cmdc.200900227.

16. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола – ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(3):25–32.

17. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководствопо проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К., 2012. С. 642–57.

18. Трещалина Е.М., Андронова Н.В., Гарин А.М. Доклиническое изучение противоопухолевых препаратов. В кн.: Рациональная фармакотерапия. М.: Литтерра, 2015. С. 75–82.

19. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина (СССР), А. Голдина, А. Кляйна (США). М.: Медицина, 1980. 295 с.

20. Chabner B.A., Longo D.L. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. 3rd ed., Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001. Рp. 678–90.


Для цитирования:


Голубева И.С., Яворская Н.П., Эктова Л.В., Дмитриева М.В., Борисова Л.М., Еремина В.А., Тихонова Н.И., Пугачева Р.Б. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ N-ГЛИКОЗИДОВ ИНДОЛО[2,3-A] КАРБАЗОЛОВ С УГЛЕВОДНЫМ ОСТАТКОМ КСИЛОЗОЙ. Российский биотерапевтический журнал. 2020;19(4):86-93. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2020-19-4-86-93

For citation:


Golubeva I.S., Yavorskaya N.P., Ektova L.V., Dmitrieva M.V., Borisova L.M., Eremina V.A., Tikhonova N.I., Pugacheva R.B. ANTITUMOR ACTIVITY OF SOME DERIVATIVES OF INDOLO[2,3-A]CARBAZOLES N-GLYCOSIDES WITH XYLOSE CARBOHYDRATE RESIDUE. Russian Journal of Biotherapy. 2020;19(4):86-93. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2020-19-4-86-93

Просмотров: 134


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)