ПЕРСПЕКТИВА СПОЛЬЗОВАНИЯ ОНКОГЕНОВ INHA, MMP2 и DLL4 В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Большую роль в развитии злокачественных образований играет генетическая предрасположенность. К факторам риска возникновения онкологических заболеваний относится наличие мутаций в онкогенах – генах, вызывающих развитие опухолей. Впервые они были обнаружены в геноме вирусов, а у человека были найдены их аналоги, названные протоонкогенами. Изучение работы онкогенов – перспективное направление в современной онкологии. Открытие и исследование онкогенов всех классов необходимо не только для понимания механизмов развития новообразований, но и для разработки новых методов диагностики и лечения рака. Онкогены отвечают за синтез факторов роста, а также контролируют протекание клеточно‑ го цикла. При избытке или нарушении функций продуктов генов нарушаются процессы роста и деления клеток, что приводит к перерождению клеток, их неконтролируемому делению и в итоге к образованию опухоли. Можно предположить, что, изучив механизмы работы онкогенов на молекулярном уровне, функции их продуктов и их влияние на процессы жизнедеятельности клеток и целого организма, можно разработать способы лечения онкологических заболеваний путем ингибирования или коррекции работы конкретного онкогена или его продукта. Процесс активации онкогена многогранен и может быть вызван персистенцией онкогенных вирусов, интеграцией ретровирусов в геном клетки, наличием точечных мутаций или делеций в геномной ДНК, транслокацией хромосом или белок‑белковым взаимодействием. Имен‑ но поэтому полностью не известны общее число онкогенов и возможные пути их активации на разных стадиях прогрессии опухоли. В связи с этим мы решили в данном обзоре проанализировать имеющуюся информацию об относительно недавно открытых и малоизученных онкогенах INHA, DLL4 и MMP2, которые контролируют важные функции, в том числе метастазирование и рост опухоли. 

1. Chen X., Yan Y., Zhou J. et al. Clinical prognostic value of isocitrate dehydrogenase mutation, O-6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter methylation, and 1p19q co-deletion in glioma patients. Ann Transl Med 2019;7(20):541. DOI: 10.21037/atm.2019.09.126. PMID: 31807523.

2. Chen X., Zhang M., Gan H. et al. A novel enhancer regulates MGMT expression and promotes temozolomide resistance in glioblastoma. Nat Commun 2018;9(1):2949. DOI: 10.1038/s41467-018-05373-4. PMID: 30054476.

3. Foster S.A., Whalen D.M., Özen A. et al. Activation Mechanism of Oncogenic Deletion Mutations in BRAF, EGFR, and HER2. Cancer Cell 2016;29(4):477–93. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.02.010. PMID: 26996308.

4. Saadeh F.S., Mahfouz R., Assi H.I. EGFR as a clinical marker in glioblastomas and other gliomas. Int J Biol Markers 2018;33(1):22–32. DOI: 10.5301/ijbm.5000301. PMID: 28885661.

5. Fu Q., Song X., Liu Z. et al. miRomics and Proteomics Reveal a miR-296-3p/PRKCA/FAK/Ras/ c-Myc Feedback Loop Modulated by HDGF/DDX5/β-catenin Complex in Lung Adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2017;23(20):6336–50. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2813. PMID: 28751441.

6. Bunda S., Heir P., Metcalf J. et al. CIC protein instability contributes to tumorigenesis in glioblastoma. Nat Commun 2019;10(1):661. DOI: 10.1038/s41467-018-08087-9. PMID: 30737375.

7. Booth L., Roberts J.L., Poklepovic A. et al. The levels of mutant K-RAS and mutant N-RAS are rapidly reduced in a Beclin1/ATG5-dependent fashion by the irreversible ERBB1/2/4 inhibit or neratinib. Cancer Biol Ther 2018;19(2):132–7. DOI: 10.1080/15384047.2017.1394556. PMID: 29219657.

8. Wang C., Li C., Li H. et al. Downregulation of the expression of inhibin α subunit and betaglycan in porcine cystic follicles. J Vet Med Sci 2015;77(11):1419–25. DOI: 10.1292/jvms.14-0617. PMID: 26097017.

9. Huang M., Cheng Y.L., Zeng J.T. et al. Inhibin α-subunit inhibits BMP9- induced osteogenic differentiation through blocking BMP/Smad signal and activating NF-κB signal in mesenchymal stem cells. J Cell Biochem 2018;119(10):8271–81. DOI: 10.1002/jcb.26843.

10. Demyashkin G.A. Inhibin B in seminiferous tubules of human testes in normal spermatogenesis and in idiopathic infertility. Syst Biol Reprod Med 2019;65(1):20–8. DOI: 10.1080/19396368.2018.1478470. PMID: 29886763.

11. Silveira C.O., Rezende C.P., Ferreira M.C. et al. Implantation Failure Is Associated With Increased α-Inhibin and β-Glycan Gene Expression in Secretory Phase Endometrium: Nested Case-Control Study of Infertile Women Undergoing IVF/Fresh Embryo Transfer. Reprod Sci 2017;24(5):720–5. DOI: 10.1177/1933719116667490. PMID: 27628954.

12. Geers C., Colin I.M., Gérard A.C. Delta-like 4/Notch pathway is differentially regulated in benign and malignant thyroid tissues. Thyroid 2011;21(12):1323–30. DOI: 10.1089/thy.2010.0444. PMID: 22066479.

13. Cooke I., O'Brien M., Charnock F.M. et al. Inhibin as a marker for ovarian cancer. Br J Cancer 1995;71(5):1046–50. DOI: 10.1038/bjc.1995.201. PMID: 7734297.

14. Lappöhn R.E., Burger H.G., Bouma J. et al. Inhibin as a marker for granulosa-cell tumors. N Engl J Med 1989;321(12):790–3. DOI: 10.1056/NEJM198909213211204. PMID: 2770810.

15. Flemming P., Wellmann A., Maschek H. et al. Monoclonal antibodies against inhibin represent key markers of adult granulosa cell tumors of the ovary even in their metastases. A report of three cases with late metastasis, being previously misinterpreted as hemangiopericytoma. Am J Surg Pathol 1995;19(8):927–33. DOI: 10.1097/00000478-199508000- 00008. PMID: 7611539.

16. Rishi M., Howard L.N., Bratthauer G.L., Tavassoli F.A. Use of monoclonal antibody against human inhibin as a marker for sex cord-stromal tumors of the ovary. Am J Surg Pathol 1997;21(5):583–9. DOI: 10.1097/00000478-199705000-00012. PMID: 9158684.

17. Stewart C.J., Jeffers M.D., Kennedy A. Diagnostic value of inhibin immunoreactivity in ovarian gonadal stromal tumours and their histological mimics. Histopathology 1997;31(1):67–74. DOI: 10.1046/j.1365-2559.1997.5780819.x. PMID: 9253627.

18. Ting H.A., de Almeida Nagata D., Rasky A.J. et al. Notch ligand Delta-like 4 induces epigenetic regulation of Treg cell differentiation and function in viral infection. Mucosal Immunol 2018;11(5):1524–36. DOI: 10.1038/s41385-018-0052-1. PMID: 30038214.

19. Kunanopparat A., Issara-Amphorn J., Leelahavanichkul A. et al. Delta-like ligand 4 in hepatocellular carcinoma intrinsically promotes tumour growth and suppresses hepatitis B virus replication. World J Gastroenterol 2018;24(34):3861–70. DOI: 10.3748/wjg.v24.i34.3861. PMID: 30228780.

20. Hellström M., Phng L.K., Gerhardt H. VEGF and Notch signaling: the yin and yang of angiogenic sprouting. Cell Adh Migr 2007;1(3):133–6. DOI: 10.4161/cam.1.3.4978. PMID: 19262131.

21. Li M., Ren C.X., Zhang J.M. et al. The Effects of miR-195-5p/MMP14 on Proliferation and Invasion of Cervical Carcinoma Cells Through TNF Signaling Pathway Based on Bioinformatics Analysis of Microarray Profiling. Cell Physiol Biochem 2018;50(4):1398–413. DOI: 10.1159/000494602. PMID: 30355924.

22. Chen J., Khalil R.A. Matrix Metalloproteinases in Normal Pregnancy and Preeclampsia. Prog Mol Biol Transl Sci 2017;148:87–165. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2017.04.001. PMID: 28662830.

23. Oon C.E., Harris A.L. New pathways and mechanisms regulating and responding to Delta-like ligand 4-Notch signalling in tumour angiogenesis. Biochem Soc Trans 2011;39(6):1612–8. DOI: 10.1042/BST20110721. PMID: 22103496.

24. Păun D., Neamţu M.C., Avramescu E.T. et al. Inhibin alpha-subunit, Melan A and MNF116 in pheochromocytomas. Rom J Morphol Embryol 2014;55(3):905–8. PMID: 25329118.

25. Pelkey T.J., Frierson H.F. Jr, Mills S.E., Stoler M.H. The alpha subunit of inhibin in adrenal cortical neoplasia. Mod Pathol 1998;11(6):516–24. PMID: 9647588.

26. Singh P., Jenkins L.M., Horst B. et al. Inhibin Is a Novel Paracrine Factor for Tumor Angiogenesis and Metastasis. Cancer Res 2018;78(11):2978–89. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2316. PMID: 29535220.

27. Trindade A., Djokovic D., Gigante J. et al. Endothelial Dll4 overexpression reduces vascular response and inhibits tumor growth and metastasization in vivo. BMC Cancer 2017;17(1):189. DOI: 10.1186/s12885-017-3171-2. PMID: 28288569

28. Yang S., Liu Y., Xia B. et al. DLL4 as a predictor of pelvic lymph node metastasis and a novel prognostic biomarker in patients with early-stage cervical cancer. Tumour Biol 2016;37(4):5063–74. DOI: 10.1007/s13277-015-4312-3.

29. Patel N.S., Li J.L., Generali D. et al. Up-regulation of delta-like 4 ligand in human tumor vasculature and the role of basal expression in endothelial cell function. Cancer Res 2005;65(19):8690–7. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1208. PMID: 16204037.

30. Guo X., Duan Y., Ye X. et al. Stable silencing of dll4 gene suppresses the growth and metastasis of esophagus cancer cells by attenuating Akt phosphorylation. Oncol Rep 2018;40(1):495–503. DOI: 10.3892/or.2018.6427. PMID: 29749499.

31. Liu H., Peng J., Zhao M. et al. Downregulation of DLL4 predicts poor survival in non small cell lung cancer patients due to promotion of lymph node metastasis. Oncol Rep 2018;40(5):2988–96. DOI: 10.3892/or.2018.6679. PMID: 30226615.

32. Chiorean E.G., LoRusso P., Strother R.M. et al. A Phase I First-in-Human Study of Enoticumab (REGN421), a Fully Human Delta-like Ligand 4 (Dll4) Monoclonal Antibody in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 2015;21(12):2695–703. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2797. PMID: 25724527.

33. Smith D.C., Eisenberg P.D., Manikhas G. et al. A phase I dose escalation and expansion study of the anticancer stem cell agent demcizumab (anti-DLL4) in patients with previously treated solid tumors. Clin Cancer Res 2014;20(24):6295–303. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1373. PMID: 25324140.

34. Zhu Y., Yan L., Zhu W. et al. MMP2/3 promote the growth and migration of laryngeal squamous cell carcinoma via PI3K/Akt-NF-κB-mediated epithelial-mesenchymal transformation. J Cell Physiol 2019 [ahead of print]. DOI: 10.1002/jcp.28242. PMID: 30714134.

35. Sincevičiūtė R., Vaitkienė P., Urbanavičiūtė R. et al. MMP2 is associated with glioma malignancy and patient outcome. Int J Clin Exp Pathol 2018;11(6):3010–8. PMID: 31938426.

36. Liao H., Wang Z., Deng Z. et al. Curcumin inhibits lung cancer invasion and metastasis by attenuating GLUT1/MT1- MMP/MMP2 pathway. Int J Clin Exp Med 2015;8(6):8948–57. PMID: 26309547.

37. Tang L., Pei H., Yang Y. et al. The inhibition of calpains ameliorates vascular restenosis through MMP2/TGF-β1 pathway. Sci Rep 2016;6:29975. DOI: 10.1038/srep29975. PMID: 27453531.

38. Dafopoulos K., Venetis C., Messini C.I. et al. Inhibin secretion in women with the polycystic ovary syndrome before and after treatment with progesterone. Reprod Biol Endocrinol 2011;9:59. DOI: 10.1186/1477-7827-9-59. PMID: 21529351.

39. Burkhardt N., Jückstock J., Kuhn C. et al. Inhibin A is down-regulated during chemotherapy in patients with breast cancer. Anticancer Res 2010;30(11):4563–6. PMID: 21115906.

40. Hall K., Ran S. Regulation of tumor angiogenesis by the local environment. Front Biosci (Landmark Ed) 2010;15:195–212. DOI: 10.2741/3615. PMID: 20036815.

41. Huang J., Hu W., Hu L. et al. Dll4 Inhibition plus Aflibercept Markedly Reduces Ovarian Tumor Growth. Mol Cancer Ther 2016;15(6):1344–52. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0144. PMID: 27009216.

42. Masuko K., Masaru K. Precision medicine for human cancers with Notch signaling dysregulation (Review). Int J Mol Med 2020;45(2):279–97. DOI: 10.3892/ijmm.2019.4418. PMID: 31894255.

43. Murray N.P., Reyes E., Badinez L. et al. Effect of androgen blockade on HER-2 and matrix metalloproteinase-2 expression on bone marrow micrometastasis and stromal cells in men with prostate cancer.ScientificWorldJournal 2013;2013:281291. DOI: 10.1155/2013/281291. PMID: 23766685.