Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск

PI3K/AKT/MTOR: ВКЛАД В ФОРМИРОВАНИЕ ФЕНОТИПА ОПУХОЛИ, ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО К ТАМОКСИФЕНУ

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-1-16-23

Полный текст:

Аннотация

PI3K/Akt/mTOR‑каскад является ключевой системой передачи сигнала, который связывает онкогены  и разнообразные классы рецепторов со многими клеточными функциями, способствует устойчивости  к эстрогенам. Это наиболее часто активируемый сигнальный путь при злокачественных новообразованиях, в том числе при раке молочной железы (РМЖ). Известно, что около 70 % случаев РМЖ представляют собой гормонозависимые опухоли, основным компонентом лечения которых является эндокринная терапия. Та‑ моксифен остается одним из базовых препаратов для проведения адъювантной эндокринотерапии у больных эстроген‑позитивным РМЖ. Однако, несмотря на благоприятный прогноз такого лечения, у 25–30 % пациенток отмечается рецидив либо прогрессирование заболевания вследствие приобретенной устойчивости  к данному препарату. Развитие резистентности к тамоксифену – одна из ключевых клинических проблем лечения эстроген‑позитивного РМЖ. Предполагается, что одним из механизмов неэффективности проводи‑ мой терапии служат перекрестные взаимодействия эстрогеновых рецепторов и PI3K/Akt/mTOR‑пути, обеспечивающие устойчивость злокачественных клеток к противоопухолевой терапии. В настоящем обзоре обобщены современные данные литературы о роли этого каскада в механизмах формирования гормональной резистентности, включая полную характеристику его звеньев и особенности взаимодействия PI3K/Akt/mTOR с рецепторами эстрогенов. Представлены результаты исследований основных компонентов каскада в качестве молекулярных маркеров ответа на терапию тамоксифеном у больных эстроген‑позитивным РМЖ. Дальнейшее изучение взаимодействия PI3K/Akt/mTOR с различными сигнальными каскадами будет способствовать как пониманию фундаментальных процессов канцерогенеза, так и разработке новых молекулярно‑направленных противоопухолевых препаратов для терапии тамоксифен‑резистентных опухолей молочной железы.

Об авторах

Т. А. Дронова
Научно-исследовательский институт онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»
Россия

Татьяна Анатольевна Дронова 

634009 Томск, пер. Кооперативный, 5

634050 Томск, пр-кт Ленина, 36



Н. Н. Бабышкина
Научно-исследовательский институт онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия

634009 Томск, пер. Кооперативный, 5

634050 Томск, Московский тракт, 22



Н. В. Матвиенко
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия

634050 Томск, Московский тракт, 22



Е. М. Слонимская
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Россия

199034 Санкт-Петербург, Университетская наб., 13Б



Н. В. Чердынцева
Научно-исследовательский институт онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»
Россия

634009 Томск, пер. Кооперативный, 5

634050 Томск, Московский тракт, 22



Список литературы

1. Pan H., Gray R., Braybrooke J. et al. 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med 2017;377:1836–46. DOI: 10.1056/NEJMoa1701830. PMID: 29117498.

2. Viedma-Rodriguez R., Baiza-Gutman L., Salamanca-Gomez F. et al. Mechanisms associated with resistance to tamoxifen in estrogen receptor-positive breast cancer. Oncol Rep 2014;32(1):3–15. DOI: 10.3892/or.2014.3190. PMID: 24841429.

3. Mills J.N., Rutkovsky A.C., Giordano A. Mechanisms of resistance in estrogen receptor positive breast cancer: overcoming resistance to tamoxifen/ aromatase inhibitors. Curr Opin Pharmacol 2018;41:59–65. DOI: 10.1016/j.coph.2018.04.009. PMID: 29719270.

4. Manning B.D., Cantley L.C. AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell 2007;129(7):1261–74. DOI: 10.1016/j.cell.2007.06.009.

5. Franke T.F. PI3K/Akt: getting it right matters. Oncogene 2008;27(50):6473–88. DOI: 10.1038/onc.2008.313. PMID: 18955974.

6. Campbell R.A., Bhat-Nakshatri P., Patel N.M. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase/AKT-mediated activation of estrogen receptor alpha: a new model for anti-estrogen resistance. J Biol Chem 2001;276:9817–24. DOI: 10.1074/jbc. M010840200. PMID: 11139588.

7. Faridi J., Wang L., Endemann G. et al. Expression of constitutively active Akt-3 in MCF-7 breast cancer cells reverses the estrogen and tamoxifen responsivity of these cells in vivo. Clin Cancer Res 2003;9:2933–39. PMID: 12912939.

8. Bostner J., Karlsson E., Pandiyan M.J. et al. Activation of Akt, mTOR, and the estrogen receptor as a signature to predict tamoxifen treatment benefit. Breast Cancer Res Treat 2013;137(2):397–406. DOI: 10.1007/s10549-012-2376-y. PMID: 23242584.

9. Mayer I.A., Arteaga C.L. The PI3K/AKT pathway as a target for cancer treatment. Annu Rev Med 2016;67:11–28. DOI: 10.1146/annurevmed-062913-051343. PMID: 26473415.

10. Guillermet-Guibert J., Bjorklof K., Salpekar A. et al. The p110beta isoform of phosphoinositide 3-kinase signals downstream of G protein-coupled receptors and is functionally redundant with p110gamma. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(24):8292–97. DOI: 10.1073/pnas.0707761105. PMID: 18544649.

11. Courtney K.D., Corcoran R.B., Engelman J.A. The PI3K pathway as drug target in human cancer. J Clin Oncol 2010;28(6):1075–83. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.3641. PMID: 20085938.

12. Falasca M., Maffucci T. Regulation and cellular functions of class II phosphoinositide 3-kinases. Biochem J 2012;443(3):587–601. DOI: 10.1042/BJ20120008. PMID: 22507127.

13. Yoshioka K., Yoshida K., Cui H. et al. Endothelial PI3K-C2alpha, a class II PI3K, has an essential role in angiogenesis and vascular barrier function. Nat Med 2012;18(10):1560–69. DOI: 10.1038/nm.2928. PMID: 22983395.

14. Raiborg C., Schink K.O., Stenmark H. Class III phosphatidylinositol 3-kinase and its catalytic product PtdIns3P in regulation of endocytic membrane traffic. FEBS J 2013;280:2730–42. DOI: 10.1111/febs.12116. PMID: 23289851.

15. Manning B.D., Toker A. AKT/PKB signaling: navigating the network. Cell 2017;169(3):381–405. DOI: 10.1016/j.cell.2017.04.001. PMID: 28431241.

16. Hers I., Vincent E.E., Tavare J.M. Akt signalling in health and disease. Cell Signal 2011;23(10):1515–27. DOI: 10.1016/j.cellsig.2011.05.004. PMID: 21620960.

17. Liu H., Radisky D.C., Nelson C.M. et al. Mechanism of Akt1 inhibition of breast cancer cell invasion reveals a protumorigenic role for TSC2. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(11):4134–9. DOI: 10.1073/pnas.0511342103. PMID: 16537497.

18. Irie H.Y., Pearline R.V., Grueneberg D. et al. Distinct roles of Akt1 and Akt2 in regulating cell migration and epithelial mesenchymal transition. J Cell Biol 2005;171(6):1023–34. DOI: 10.1083/jcb.200505087. PMID: 16365168.

19. Peterson T.R., Laplante M., Thoreen C.C. et al. DEPTOR is an mTOR inhibitor frequently overexpressed in multiple myeloma cells and required for their survival. Cell 2009;137(5):873–86. DOI: 10.1016/j.cell.2009.03.046. PMID: 19446321.

20. Kaizuka T., Hara T., Oshiro N. et al. Tti1 and Tel2 are critical factors in mammalian target of rapamycin complex assembly. J Biol Chem 2010;285(26):20109–16. DOI: 10.1074/jbc.M110.121699. PMID: 20427287.

21. LoRusso P.M. Mammalian target of rapamycin as a rational therapeutic target for breast cancer treatment. Oncology 2013;84(1):43–56. DOI: 10.1159/000343063. PMID: 23128843.

22. Ma C.X., Crowder R.J., Ellis M.J. Importance of PI3-kinase pathway in response/resistance to aromatase inhibitors. Steroids 2011;76(8):750–2. DOI: 10.1016/j.steroids.2011.02.023.

23. Sheri A., Martin L.A., Johnston S. Targeting endocrine resistance: is there a role for mTOR inhibition? Clin Breast Cancer 2010;10(3):S79–85. DOI: 10.3816/CBC.2010.s.016.

24. Frias M.A., Thoreen C.C., Jaffe J.D. et al. mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s. Curr Biol 2006;16(18):1865–70. DOI: 10.1016/j.cub.2006.08.001. PMID: 16919458.

25. Planchon S.M., Waite K.A., Charis E. The nuclear affairs of PTEN. J Cell Biol 2008;121(3):249–53. DOI: 10.1242/jcs.022459. PMID: 18216329. 26. Vazquez F., Ramaswamy S., Nakamura N. et al. Phosphorylation of the PTEN tail regulates protein stability and function. Mol Cell Biol 2000;20:5010–8. DOI: 10.1128/MCB.20.14.5010- 5018.2000.

26. Lemmon M.A., Schlessinger J., Ferguson K.M. The EGFR family: not so prototypical receptor tyrosine kinases. Cold Spring Harb Perspect Biol 2014;6(4):a020768. DOI: 10.1101/cshperspect.a020768. PMID: 24691965.

27. Harris R.C., Chung E., Coffey R.J. EGF receptor ligands. Exp Cell Res 2003;284(1):2–13. DOI: 10.1016/s0014-4827(02)00105-2. PMID: 12648462.

28. Fedele P., Calvani N., Marino A. et al. Targeted agents to reverse resistance to endocrine therapy in metastatic breast cancer: where are we now and where are we going? Crit Rev Oncol Hematol 2012;84(2):243–51. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.03.004. PMID: 22494933.

29. Massarweh S., Osborne C.K., Creighton C.J. et al. Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function. Cancer Res 2008;68(3):826–33. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-2707. PMID: 18245484.

30. Gucalp A., Tolaney S., Isakoff S.J. et al. Phase II trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2013;19(9):5505–12. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3327. PMID: 23965901.

31. Simoncini T., Hafezi-Moghadam A., Brazil D.P. et al. Interaction of oestrogen receptor with the regulatory subunit of phosphatidylinositol-3-OH kinase. Nature 2000;407(6803):538–41. DOI: 10.1038/35035131. PMID: 11029009.

32. Creighton C.J., Fu X., Hennessy B.T. et al. Proteomic and transcriptomic profiling reveals a link between the PI3K pathway and lower estrogen-receptor (ER) levels and activity in ER+ breast cancer. Breast Cancer Res 2010;12(3):R40. DOI: 10.1186/bcr2594.

33. Shi W., Zhang X., Pintilie M. et al. Dysregulated PTEN–PKB and negative receptor status in human breast cancer. Int J Cancer 2003;104(2):195–203. DOI: 10.1002/ijc.10909. PMID: 12569575.

34. Gustin J.P., Karakas B., Weiss M.B. et al. Knockin of mutant PIK3CA activates multiple oncogenic pathways. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(8):2835–40. DOI: 10.1073/pnas.0813351106.

35. Koboldt D.C., Fulton R.S., McLellan M.D. et al. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature 2012;490(7418):61–70. DOI: 10.1038/nature11412. PMID: 23000897.

36. Maruyama N., Miyoshi Y., Taguchi T. et al. Clinicopathologic analysis of breast cancers with PIK3CA mutations in Japanese women. Clin Cancer Res 2007;13(2):408–14. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0267.

37. Sabine V.S., Crozier C., Brookes C.L. et al. Mutational analysis of PI3K/AKT signaling pathway in tamoxifen exemestane adjuvant multinational pathology study. J Clin Oncol 2014;32(27):2951–8. DOI: 10.1200/JCO.2013.53.8272. PMID: 25071141.

38. Kalinsky K., Jacks L.M., Heguy A. et al. PIK3CA mutation associates with improved outcome in breast cancer. Clin Cancer Res 2009;15(16):5049–59. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0632.

39. Perez-Tenorio G., Alkhori L., Olsson B. et al. PIK3CA mutations and PTEN loss correlate with similar prognostic factors and are not mutually exclusive in breast cancer. Clin Cancer Res 2007;13(12):577–84. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1609. PMID: 17575221.

40. Pang B., Cheng S., Sun S.P. et al. Prognostic role of PIK3CA mutations and their association with hormone receptor expression in breast cancer: a meta-analysis. Sci Rep 2014;4:6255. DOI: 10.1038/srep06255. PMID: 25176561.

41. Badve S., Collins N.R., Bhat-Nakshatri P. et al. Subcellular localization of activated AKT in estrogen receptor and progesterone receptor-expressing breast cancers: potential clinical implications. Am J Pathol 2010;176(5):2139–49. DOI: 10.2353/ajpath.2010.090477. PMID: 20228224.

42. Beelen K., Opdam M., Severson T.M. et al. PIK3CA mutations, phosphatase and tensin homolog, human epidermal growth factor receptor 2, and insulin-like growth factor 1 receptor and adjuvant tamoxifen resistance in postmenopausal breast cancer patients. Breast Cancer Res 2014;16(1):R13. DOI: 10.1186/bcr3606. PMID: 24467828.

43. Lazaridis G., Lambaki S., Karayannopoulou G. et al. Prognostic and predictive value of p-Akt, EGFR, and p-mTOR in early breast cancer. Strahlenther Onkol 2014;190(7):636–8. DOI: 10.1007/s00066-014-0620-6. PMID: 24658605.

44. Kirkegaard T., Witton C.J., McGlynn L.M. et al. Akt activation predicts outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen. J Pathol 2005;207(2):139–46. DOI: 10.1002/path.1829. PMID: 16088978.

45. Дронова Т.А., Бабышкина Н.Н., Завьялова М.В. и др. Взаимосвязь компонентов EGFR/PI3K/AKTсигнального пути с эффективностью терапии тамоксифеном у больных эстрогензависимым раком молочной железы. Успехи молекулярной онкологии 2018;5(3):40–50. DOI: 10.17650/2313- 805X-2018-5-3-40-50. [Dronova T.A., Babyshkina N.N., Zavyalova M.V. et al. Relation of EGFR/PI3K/AKT signaling components with tamoxifen efficacy in patients with estrogendependent breast cancer. Uspehi molekulyarnoi onkologii = Advances in Molecular Oncology 2018;5(3):40–50 (In Russ.)].

46. Capodanno A., Camerini A., Orlandini C. et al. Dysregulated PI3K/Akt/PTEN pathway is a marker of a short diseasefree survival in node-negative breast carcinoma. Hum Pathol 2009;40:1408–17. DOI: 10.1016/j.humpath.2009.02.005.

47. Tanic N., Milovanovic Z., Tanic N. et al. The impact of PTEN tumor suppressor gene on acquiring resistance to tamoxifen treatment in breast cancer patients. Cancer Biol Ther 2012;13(12):1165–74. DOI: 10.4161/cbt.21346. PMID: 22892847.

48. Shoman N., Klassen S., McFadden A. et al. Reduced PTEN expression predicts relapse in patients with breast carcinoma treated by tamoxifen. Mod Pathol 2005;18(2):250–9. DOI: 10.1038/modpathol.3800296. PMID: 15475931.

49. Stemke-Hale K., Gonzalez-Angulo A.M., Lluch A. et al. An integrative genomic and proteomic analysis of PIK3CA, PTEN, and AKT mutations in breast cancer. Cancer Res 2008;68(15):6084–91. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6854. PMID: 18676830.

50. Jeong Y., Bae S.Y., Daeun Y. et al. EGFR is a Therapeutic Target in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Cell Physiol Biochem 2019;53:805–19. DOI: 10.33594/000000174. PMID: 31670920.

51. Detre S.I., Ashley S., Mohammed K. et al. Immunohistochemical phenotype of breast cancer during 25-year follow-up of the royal marsden tamoxifen prevention trial. Cancer Prev Res (Phila) 2017;10(3):171–6. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-16- 0247-T. PMID: 28100469.

52. Bae S.Y., Nam S.J., Lee S.K. et al. Tamoxifen resistance: EGFR expression in hormone receptor-positive and HER2 negative breast cancer. In: Proceedings of the 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium. Cancer Res 2017;77(4):P6–09–36. DOI: 10.1158/1538-7445. SABCS16-P6-09-36.

53. Babyshkina N., Vtorushin S., Zavyalova M. et al. The distribution pattern of ERα expression, ESR1 genetic variation and expression of growth factor receptors: association with breast cancer prognosis in Russian patients treated with adjuvant tamoxifen. Clin Exp Med 2017;17(3):383–93. DOI: 10.1007/s10238-016-0428-z. PMID: 27225751.

54. Robinson D.R., Wu Y.M., Vats P. et al. Activating ESR1 mutations in hormoneresistant metastatic breast cancer. Nat Genet 2013;45(12):1446–51. DOI: 10.1038/ng.2823. PMID: 24185510.

55. Alluri P.G., Speers C., Chinnaiyan A.M. Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression. Breast Cancer Res 2014;16(6):494. DOI: 10.1186/s13058-014-0494-7. PMID: 25928204.

56. Toy W., Shen Y., Won H. et al. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat Genet 2013;45(12):439–45. DOI: 10.1038/ng.2822. PMID: 24185512.

57. Fanning S.W., Mayne C.G., Dharmarajan V. et al. Estrogen receptor alpha somatic mutations Y537S and D538G confer breast cancer endocrine resistance by stabilizing the activating function-2 binding conformation. Elife 2016;5:e12792. DOI: 10.7554/eLife.12792. PMID: 26836308.

58. Madeira K.P., Daltoe R.D., Sirtoli G.M. et al. Estrogen receptor alpha (ERS1) SNPs c454-397T>C (PvuII) and c454-351A>G (XbaI) are risk biomarkers for breast cancer development. Mol Biol Rep 2014;41(8):5459–66. DOI: 10.1007/ s11033-014-3419-8. PMID: 24928087.

59. Babyshkina N., Vtorushin S., Dronova T. et al. Impact of estrogen receptor α on the tamoxifen response and prognosis in luminalA-like and luminal-B-like breast cancer. Clin Exp Med 2019;19(4):547–56. DOI: 10.1007/s10238-019-00583-6. PMID: 31562548


Для цитирования:


Дронова Т.А., Бабышкина Н.Н., Матвиенко Н.В., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В. PI3K/AKT/MTOR: ВКЛАД В ФОРМИРОВАНИЕ ФЕНОТИПА ОПУХОЛИ, ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО К ТАМОКСИФЕНУ. Российский биотерапевтический журнал. 2021;20(1):16-23. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-1-16-23

For citation:


Dronova Т.A., Babyshkina N.N., Matvienko N.V., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V. PI3K/AKT/MTOR: CONTRIBUTION TO THE TUMOR PHENOTYPE SENSITIVE TO TAMOXIFEN. Russian Journal of Biotherapy. 2021;20(1):16-23. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-1-16-23

Просмотров: 53


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)