ЛИПОСОМЫ КАК СИСТЕМА ТАРГЕТНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОБЗОР)

Достичь эффективной концентрации в клетке‑мишени при различных патологических состояниях позволяет адресная доставка лекарственных препаратов с помощью липосом. Основным преимуществом липосомальных частиц является их способность к биодеградации и иммунологическая нейтральность, что позволяет улучшить профиль безопасности лекарственных средств (ЛС). В обзоре приведены сведения о составе липосом: основным компонентом липосомальной мембраны являются фосфолипиды, которые обеспечивают ее прочность и защиту от механических воздействий. Липосомальные частицы различают по размеру и количеству бислойных оболочек, образующих везикулы, также выделяют липосомы с неламеллярной организацией. Состав и размер липосом выбирают в зависимости от поставленных целей, включая в мембрану вспомогательные вещества, влияющие на свойства и функции липосом, в том числе на скорость высвобождения содержимого везикул, сродство липосом к ткани‑мишени и др. В обзоре рассмотрены основные методы получения липосом и особенности их использования, преимущества и недостатки. Создание липосом, чувствительных к различным внешним или внутренним физико‑химическим стимулам, позволяет реализовать эффективность ЛС, локализовать место его действия и уменьшить количество и серьезность побочных явлений. В настоящее время лекарственные препараты на основе липосом успешно используют в различных областях медицины – дерматологии, кардиологии, онкологии, неврологии и др. Наиболее активно проводятся доклинические и клинические исследования липосомальных ЛС для лечения злокачественных новообразований. Особое внимание в статье уделено работам российских исследователей в области направленной доставки ЛС. Показано, что на сегодняшний день липосомы являются открытой для изучения и совершенствования системой таргетной доставки ЛС.

1. Danhier F., Feron O., Préat V. To exploit the tumor microenvironment: passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. J Control Release 2010;148(2):135–46. DOI: 10.1016/j.jconrel.2010.08.027.

2. Arantseva D.A., Vodovozova E.L. Platinum-based antitumor drugs and their liposomal forms in clinical trials. Russian Journal of Bioorganic Chemistry 2018;44(6):619–30. DOI: 10.1134/S0132342318060040.

3. Allen T.M., Martin F.J. Advantages of liposomal delivery systems for anthracyclines. Semin Oncol 2004;31(13):5–15. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2004.08.001.

4. Sriraman S.K., Torchilin V.P. Recent advances with liposomes as drug carriers. Advanced Biomaterials and Biodevices 2014;2:79–119. DOI: 10.1002/9781118774052.ch3.

5. Valent P., Groner B., Schumaher U. et al. Paul Ehrlich (1854–1915) and his contributions to the foundation and birth of translational medicine. J Innate Immun 2016;8(2):111–20. DOI: 10.1159/000443526. PMID: 26845587.

6. Bangham A.D. Physical structure and behavior of lipids and lipid enzymes. Advances in lipid research 1963;1:65–104. DOI: 10.1016/b978-1-4831-9937- 5.50008-9. PMID: 14248958.

7. Cristiano M.C., Cosco D., Celia C. et al. Anticancer activity of all-trans retinoic acid-loaded liposomes on human thyroid carcinoma cells. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2017;150:408–16. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2016.10.052.

8. Park K., Kwon I.C. Oral protein delivery: Current status and future prospect. Reactive and Functional Polymers 2011;71(3):280–7. DOI: 10.1016/ j.reactfunctpolym.2010.10.002.

9. Matsuo H., Wakasugi M., Takanada H. et al. Possibility of the reversal of multidrug resistance and the avoidance of side effects by liposomes modified with MRK-16, a monoclonal antibody to P-glycoprotein. J Control Release 2001;77(2):77–86. DOI: 10.1016/s0168-3659(01)00460-6. PMID: 11689261.

10. Mohammed A.R., Weston N., Coombes A.G.A. et al. Liposome formulation of poorly water soluble drugs: optimisation of drug loading and ESEM analysis of stability. Int J Pharm 2004;285(2):23–34. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2004.07.010.

11. Wang C.X., Li C.L., Zhao X. et al. [Pharmacodynamics, pharmacokinetics and tissue distribution of liposomal mitoxantrone hydrochloride] [Article in Chinese]. Yao Xue Xue Bao2010;45(12):1565–9. PMID: 21351498.

12. Inglut C.T., Sorrin A.J., Kuruppu T. et al. Immunological and toxicological considerations for the design of liposomes. Nanomaterials 2020;10(2):190. DOI: 10.3390/nano10020190. PMID: 31978968.

13. Khan A.A., Allemailem K.S., Almatroodi S.A. Recent strategies towards the surface modification of liposomes: an innovative approach for different clinical applications. Biotech 2020;10(4):163. DOI: 10.1007/s13205-020-2144-3. PMID: 32206497.

14. Skubitz K.M., Blaes A.H., Konety S.H. et al. Cardiac safety profile of patients receiving high cumulative doses of pegylated-liposomal doxorubicin: use of left ventricular ejection fraction is of unproven value. Cancer Chemother Pharmacol 2017;80(4):787–98. DOI: 10.1007/s00280-017-3420-8. PMID: 28856562.

15. Kanter P.M., Klaich G., Bullard G.A. et al. Preclinical toxicology study of liposome encapsulated doxorubicin (TLC D-99): Comparison with doxorubicin and empty liposomes in mice and dogs. In Vivo 1994;8(6):975–82. PMID: 7772749.

16. Solomon R., Gabizon A.A. Clinical pharmacology of liposomal anthracyclines: focus on pegylated liposomal doxorubicin. Clin Lymphoma Myelomа 2008;8(1):21–32. DOI: 10.3816/clm.2008.n.001. PMID: 18501085.

17. Akbarzadeh A., Rezaei-Sadabady R., Davaran S. et al. Liposome: classification, preparation, and application. Nanoscale Research Letters 2013;8(1):102. DOI: 10.1186/1556-276X-8-102. PMID: 23432972.

18. Mohamed M., Lila A.S.A., Shimizu T. et al. PEGylated liposomes: immunological responses. Sci Technol Adv Mater 2019;20(1):710–24. DOI: 10.1080/14686996.2019.1627174. PMID: 31275462.

19. Beltrán-Gracia E., Lopez A., HigueraCiapara I. et al. Nanomedicine review: clinical developments in liposomal applications. Cancer Nanotechnology 2019;10(1):1–40. DOI: 10.1186/s12645-019-0055-y.

20. Saraf S., Jain A., Tiwari A. et al. Advances in liposomal drug delivery to cancer: An overview. J Drug Deliv Sci Tech 2020;56:101549. DOI: 10.1016/j.jddst.2020.101549.

21. Lamichhane N., Udayakuma T.S., D’Souza W.D. et al. Liposomes: Clinical Applications and Potential for ImageGuided Drug Delivery. Molecules 2018;23(2):288. DOI: 10.3390/ molecules23020288. PMID: 29385755.

22. Groll A.H., Rijnders B.J.A., Walsh T.G. et al. Clinical pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and efficacy of liposomal amphotericin B. Clin Infect Dis 2019;68(4):260–74. DOI: 10.1093/cid/ciz076. PMID: 31222253.

23. Matsumura Y., Gotoh M., Muro K. et al. Phase I and pharmacokinetic study of MCC-465, a doxorubicin (DXR) encapsulated in PEG immunoliposome, in patients with metastatic stomach cancer. Ann Oncol 2004;15(3):517–25. DOI: 10.1093/annonc/mdh092. PMID: 14998859.

24. Monteiro L.O.F., Malachias A., PoundLana G. et al. Paclitaxel-loaded pH-sensitive liposome: new insights on structural and physicochemical characterization. Langmuir 2018;34(20):5728–37. DOI: 10.1021/acs.langmuir.8b00411.

25. Shen Z., Fisher A., Liu W.K., Li Y. PEGylated ‟stealth” nanoparticles and liposomes. In: Engineering of Biomaterials for Drug Delivery Systems: Beyond Polyethylene Glycol. Woodhead Publishing Series in Biomaterials. Elsevier Inc, 2018. pp.1–26. DOI: 10.1016/ B978-0-08-101750-0.00001-5.

26. Olusanya T.O.B., Ahmad R.R.H., Ibegbu D.M. et al. Liposomal drug delivery systems and anticancer drugs. Molecules 2018;23(4):907. DOI: 10.3390/molecules23040907. PMID: 29662019.

27. Олтаржевская Н.Д., Кричевский Г.И., Коровина М.А. и др. Методы доставки лекарств при лечении онкологических заболеваний. Biomedical Chemistry: Research and Methods 2019;2(1):1–11. DOI: 10.18097/bmcrm00089.

28. Yurkshtovich T.L., Solomevich S.O., Bychkovsky P.M. et al. Investigation of the sorption interactions of the anticancer drug Prospidin with the gel-forming quick-swellable dextran phosphate. Transactions of the Belarusian State University. Ser. Physiological, Biochemical and Molecular Basis of the Functioning of Biosystems. 2013;8(1):260–5.

29. Nkanga C.I., Bapolisi A.M. Okafor N.I., Krause R.W.M. General Perception of Liposomes: Formation, Manufacturing and Applications. In: Liposomes – Advances and Perspectives. Ed. by A. Catala. IntechOpen: London, 2019. DOI: 10.5772/intechopen.84255.

30. Rideau E., Dimova R., Schwille P. et al. Liposomes and polymersomes: a comparative review towards cell mimicking. Chem Soc Rev 2018;47(23): 8572–610. DOI: 10.1039/c8cs00162f. PMID: 30177983.

31. Dianat-Moghadam H., Heidarifard M., Jahanban-Esfahla R. et al. Cancer stem cells-emanated therapy resistance: implications for liposomal drug delivery systems. J Control Release 2018;288:62–83. DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.08.043. PMID: 30184466.

32. Choudhury A., Ahmed F.R.S., Hossen M.N. et al. Liposome: a carrier for effective drug delivery. Journal of Applied Pharmaceutical Research 2020;8(1):22–8. DOI: 10.3923/pjbs.2006.1181.1191.

33. Gokce E.H., Korkmaz E., TuncayTanriverdi S. et al. A comparative evaluation of coenzyme Q10-loaded liposomes and solid lipid nanoparticles as dermal antioxidant carriers. Int J Nanomedicine 2012; 7:5109–17. DOI: 10.2147/IJN.S34921.

34. Szoka F., Papahadjopoulos D. Procedure for preparation of liposomes with large internal aqueous space and high capture by reverse phase. Proc Natl Acad Sci U S A 1978;75:4194–8.

35. Brunner J., Skrabai P., Hauser H. Single bilayer vesicles prepared without sonication. Physicochemical properties. Biochim Biophys Acta 1976;455:322–31.

36. Новикова А.А., Кезимана П., Станишевский Я.М. Методы получения липосом, используемых в качестве носителей лекарственных средств (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств 2017;2:134–8.

37. Шахмаев А.Е., Краснопольский Ю.М., Волчик И.В. и др. Технологические принципы получения липосомальных лекарственных препаратов. Украинский биофармацевтический журнал 2012;4(21):4–11.

38. Kono K., Takashima M., Yuba E. et al. Multifunctional liposomes having target specificity, temperature-triggered release, and near-infrared fluorescence imaging for tumor-specific chemotherapy. J Control Release 2015;216:69–77. DOI: 10.1016/j.jconrel.2015.08.005.

39. Douer D. Efficacy and safety of vincristine sulfate liposome injection in the treatment of adult acute lymphocytic leukemia. The Oncologist 2016; 21(7):840–7. DOI: 10.1634/ theoncologist. PMID: 27328933.

40. Тазина Е.В., Мещерикова В.В., Игнатьева Е.В. и др. Биофармацевтические исследования термочувствительной липосомальной лекарственной формы доксорубицина. Российский биотерапевтический журнал 2009;8(1):40–7.

41. Tiwari Sandip B., Udupa N., Rao B.S.S. et al. Thermosensitive liposomes and localised hyperthermia – an effective bimodality approach for tumour management. Indian Journal of Pharmacology 2000;32(3):214–20.

42. Bisby R.H., Mead C., Morgan C.G. Active Uptake of Drugs into Photosensitive Liposomes and Rapid Release on UV Photolysis. Photochem Photobiol 2000;72(1):57–61. DOI: 10.15690/vramn.v67i3.181.

43. Puri A. Phototriggerable liposomes: current research and future perspectives. Pharmaceutics 2014;6(1):1–25. DOI: 10.3390/pharmaceutics6010001. PMID: 24662363.

44. Schroeder A., Avnir Y., Weisman S. et al. Controlling Liposomal Drug Release with Low Frequency Ultrasound: Mechanism and Feasibility. Langmuir 2007;23:4019–25. DOI: 10.1021/la0631668.

45. Yatvin M.B., Kreutz W., Horwitz B.A., Shinitzky M. pH-sensitive liposomes: possible clinical implications. Science 1980;210(4475):1253–5. DOI: 10.1126/science.7434025.

46. Ropert C. Liposomes as a gene delivery system. Braz J Med Biol Res 1999;32(2):163–9. DOI: 10.1590/ S0100-879X1999000200004.

47. Li Y., Liu R., Yang J. et al. Dual sensitive and temporally controlled camptothecin prodrug liposomes codelivery of siRNA for high efficiency tumor therapy. Biomaterials 2014;35(36):9731–45. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.08.022.

48. Krasnopolskii Y.M., Grigoreva A.S., Katsai O. et al. Technologies and perspectives of liposomal drug application in clinical practice. Nanotechnologies in Russia 2017;12(7–8):461–70. DOI: 10.1134/S1995078017040139.

49. Safra T. Cardiac safety of liposomal anthracyclines. The Oncologist 2003;8: 17–24. DOI: 10.1634/theoncologist.8- suppl_2-17. PMID: 13679592.

50. Krauss A.C., Gao X., Li L. et al. FDA approval summary: (daunorubicin and cytarabine) liposome for injection for the treatment of adults with high-risk acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2019;25(9):2685–90. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2990. PMID: 30541745.

51. Said R., Tsimberidou A.M. Pharmacokinetic evaluation of vincristine for the treatment of lymphoid malignancies. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014;10(3):483–94. DOI: 10.1517/17425255.2014.885016.

52. Blair H.A. Daunorubicin/Cytarabine Liposome: A review in acute myeloid leukaemia. Drugs 2018;78(18):1903–10. DOI: 10.1007/s40265-018-1022-3. PMID: 30511323.

53. Larson J.L., Wallace T.L., Tyl R.W. et al. The reproductive and developmental toxicity of the antifungal drug Nyotran® (liposomal nystatin) in rats and rabbits. Toxicol Sci 2000;53(2):421–9. DOI: 10.1093/toxsci/53.2.421.

54. Wang Y., Grainger D.W. Lyophilized liposome-based parenteral drug development: Reviewing complex product design strategies and current regulatory environments. Adv Drug Deliv Rev 2019;151:56–71. DOI: 10.1016/j.addr.2019.03.003.

55. Rizvi I., Nath S., Obaid G. et al. A com bination of visudyne and a lipid anchored liposomal formulation of benzoporphyrin derivative enhances photodynamic therapy efficacy in a 3D model for ovarian cancer. Photochem Photobiol 2019;95(1): 419–29. DOI: 10.1111/php.13066. PMID: 30499113.

56. Gupta A.Z., Mandal M.K., Singh B. et al. Liposomes: Current Approaches for Development and Evaluation. International Journal of Drug Delivery Technology 2017;7(4):269–75. DOI: 10.25258/ijddt.v7i04.10649.

57. Tretiakova D., Svirshchevskaya E., Onishchenko N. et al. Liposomal Formulation of a Melphalan Lipophilic Prodrug: Studies of Acute Toxicity, Tolerability, and Antitumor Efficacy Curr Drug Deliv 2020;17(4):312–23. DOI: 10.2174/1567201817666200214105357.

58. Lapenkova M.B., Alyapkina Yu.S., Vladimirsky M.A. Bactericidal Activity of Liposomal Form of Lytic Mycobacteriophage D29 in Cell Models of Tuberculosis Infection In Vitro. Bull Exp Biol Med 2020;169(3):361–4. DOI: 10.1007/s10517-020-04887-6. PMID: 32743783.

59. Гайдукевич С.К., Микулович Ю.Л., Смирнова Т.Г. и др. Антибактериальное действие липосом, содержащих фосфолипид кардиолипин и фторхинолон левофлоксацин, на Mycobacterium tuberculosis с широкой лекарственной устойчивостью. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2015;160(11):626–30.

60. Lantsova A.V., Borisova L.M., Meerovich G. et al. Analysis of Antitumor Activity of the Liposomal Photosensitizer Lipophthalocyan. Bull Exp Biol Med 2020;168(3):361–5. DOI: 10.1007/s10517-020-04709-9.

61. Shchelkogonov V.A., Alyaseva S.O., Lotosh N.Yu. Lipoic acid nanoforms based on phosphatidylcholine: production and characteristics. Eur Biophys J 2020;49(1):95–103. DOI: 10.1007/s00249-019-01415-x.

62. Alekseeva A.A., Moiseeva E.V., Onishchenko N.R. et al. Liposomal formulation of a methotrexate lipophilic prodrug: assessment in tumor cells and mouse T-cell leukemic lymphoma. Int J Nanomedicine 2017;12:3735–49. DOI: 10.2147/IJN.S145516. PMID: 28553111.

63. Tretiakova D.S., Khaidukov S.V., Babayants A.A. et al. Lipophilic Prodrug of Methotrexate in the Membrane of Liposomes Promotes Their Uptake by Human Blood Phagocytes. Acta Naturae 2020;12(1):99–109. DOI: 10.32607/ actanaturae.10946. PMID: 32477604.

64. Shprakh Z.S., Yartseva I.V., Ignateva E.V. et al. Synthesis and chemico-pharmaceutical characteristics of somatostatin analog with antitumor activity. Pharmaceut Chem J 2014;3:159–62. DOI: 10.1007/s11094-014-1069-8.

65. Дмитриева М.В., Caнарова Е.В., Смирнова Л.И. и др. Средство для лечения гормонозависимых опухолей и способ его получения. Патент № 2703533 C1 от 18.09.2018 г.

66. Санарова Е.В., Ланцова А.В., Михаевич Е.И. и др. Перспективность создания лекарственной формы отечественного аналога гипоталамического гормона соматостатина для лечения гормонозависимых опухолей (обзор). Биофармацевтический журнал 2016;8(2):13–8.

67. Sanarova E., Lantsova A., Oborotova N. et al. Development of a Liposomal Dosage Form for a New Somatostatin Analogue. Indian J Pharmaceut Sci 2019;81(1):146–9. DOI: 10.4172/ pharmaceutical-sciences.1000490.

68. Mukhamadiyarov R.A., Senokosova E.A., Krutitsky S.S. et al. Size-Dependent Ability of Liposomes to Accumulate in the Ischemic Myocardium and Protect the Heart. J Cardiovasc Pharmacol 2018;72(3):143–52. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000606. PMID: 29927783.

69. Соколова Д.В., Тазина Е.В., Кортава M.A. и др. Анти-CD20 и анти-HLA-DR иммунолипосомальные формы доксорубицина: технология получения и антигенспецифичность in vivo. Российский биотерапевтический журнал 2010;9(2):90.

70. Eloy J.O., Petrilli R., Trevizan L.N.F., Chorilli M. Immunoliposomes: A review on functionalization strategies and targets for drug delivery. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2017;159:454–67. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2017.07.085. PMID: 28837895.

71. Хашем А., Матюшин А.А., Райков А.О. и др. Разработка иммунолипосом, нагруженных фотосенсом. Российский биотерапевтический журнал 2016; 15(1):113.

72. Database of privately and publicly funded clinical studies conducted around the world. Available at: https://clinicaltrials.gov.