Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск

ПРОИЗВОДНОЕ 3-ГИДРОКСИХИНАЗОЛИНА, АНАЛОГ ЭРАСТИНА, ИНДУЦИРУЕТ ФЕРРОПТОЗ В МЕТАСТАТИЧЕСКИХ КЛЕТКАХ МЕЛАНОМ

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-1-67-73

Полный текст:

Аннотация

Введение. Резистентность к терапии является основной причиной клинического прогрессирования злокачественной опухоли на фоне лечения. Реактивировать апоптоз в резистентных клетках практически нереально, опухоль переходит в необратимую фазу роста. Опубликованные недавно данные о способности производных хиназолина, индукторов ферроптоза, вызывать гибель резистентных клеток открывают новые возможности для повышения эффективности противоопухолевой терапии.

Цель исследования – изучение индукции ферроптоза синтезированным аналогом эрастина OVN‑002 в клетках меланомы Mel Z и оценка его противоопухолевой активности на перевиваемой меланоме В‑16 мышей.

Материалы и методы. В экспериментах in vitro использованы 2D‑культивирование метастатических клеток меланомы Mel Z, фазово‑контрастная и флуоресцентная микроскопия. Исследования in vivo про‑ ведены на модели экспериментального роста меланомы В‑16 у самок гибридов иммунокомпетентных мышей F1 (C57Bl / 6 × DBA / 2). Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухоли (ТРО, %) и увеличению продолжительности жизни леченых животных по сравнению с животными контрольной группы.

Результаты. Гибель опухолевых клеток при воздействии OVN‑002 и эрастина в концентрациях 10,0 мкМ происходила по механизму ферроптоза. Цитотоксическая активность OVN‑002 была сравнима с активностью эрастина на клетках метастатической меланомы Mel Z: 744 ± 20 и 719 ± 20 у. е. соответственно. В экспериментах in vivo на меланоме В‑16 в дозе 50 мг / кг OVN‑002 оказал противоопухолевый эффект с ТРО 81–57 % (p <0,05) до 7‑го дня наблюдения, тогда как для эрастина отмечали только непосредственный эффект (ТРО 65 %, p <0,05).

 Заключение. Полученные данные позволяют предположить, что соединение OVN‑002 может стать потенциальным противоопухолевым агентом для лечения меланомы.

Об авторах

Л. М. Борисова
N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia
Россия

Лариса Михайловна Борисова

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

 



В. Н. Осипов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Д. В. Гусев
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



И. С. Голубева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



М. П. Киселева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



А. А. Вартанян
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Список литературы

1. Свирновский А.И. Резистентность опухолевых клеток к терапевтическим воздействиям как медико-биологическая проблема. Международные обзоры: Клиническая практика и здоровье 2014;5(11):15–37.

2. Xie Y., Hou W., Song X. et al. Ferroptosis: Process and function. Cell Death Differ 2016;23(3):369–79. DOI: 10.1038/cdd.2015.158.

3. Вартанян А.А. Метаболизм железа, ферроптоз, рак. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(3):14–20. DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-3-14-20.

4. Bogdan A.R., Miyazawa M., Hashimoto K. et al. Regulators of iron homeostasis: new players in metabolism, cell death, and disease. Trends Biochem Sci 2016;41(3):274–86. DOI: 10.1016/j.tibs.2015.11.012.

5. Lo M., Ling V., Wang Y.Z. et al. The xc-cystine/glutamate antiporter: a mediator of pancreatic cancer growth with a role in drug resistance. Br J Cancer 2008;99:464–72. DOI: 10.1038/sj.bjc.6604485.

6. Yang W.S., Sriramaratnam R., Welsch M.E. et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell 2014;156:317–31. DOI: 10.1016/j.cell.2013.12.010.

7. Yang W.S., Stockwell B.R. Ferroptosis: death by lipid peroxidation. Trends Cell Biol 2016;26(3):165–76. DOI: 10.1016/j.tcb.2015.10.014.

8. Lewerenz J., Hewett S., Huang Y. et al. The cystine/glutamate antiporter system x(c)(-) in health and disease: from molecular mechanisms to novel therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal 2013;18(5):522–55. DOI: 10.1089/ars.2011.4391.

9. Dixon S.J., Lemberg K.M., Lamprecht M.R. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell 2012;149(5):1060–72. DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.042.

10. Михайлова И.Н., Барышников А.Ю., Демидов Л.В. и др. Клеточная линия меланомы человека Мel Z, используемая для получения противоопухолевых вакцин. Патент на изобретение RU 2390556 C1, 27.05.2010.

11. Вартанян А.А., Осипов В.Н., Хоченков Д.А. и др. Производные хиназолина, индуцирующие ферроптоз в метастатических клетках меланомы и рака толстой кишки. Патент на изобретение RU 2722308 C1, 2020.

12. Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных. 8-е изд. Пер. с англ. под ред. И.В. Белозерцевой, Д.В. Блинова, М.С. Красильщиковой. М.: ИРБИС, 2017. 336 с.

13. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под ред. З.П. Софьина, А.Б. Сыркина, А. Голдин, И. Кляйн. М.: Медицина, 1980. 296 с.

14. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К., 2012. С. 642–57.

15. Tsoi J., Robert L., Paraiso K. et al. Multi-stage Differentiation Defines Melanoma Subtypes with Differential Vulnerability to Drug-Induced IronDependent Oxidative Stress. Cancer Cell 2018;33(5):890–904.e5. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.03.017.

16. Yu Y., Xie Y., Cao L. et al. The ferroptosis inducer erastin enhances sensitivity of acute myeloid leukemia cells to chemotherapeutic agents. Mol Cell Oncol 2015;2(4):e1054549. DOI: 10.1080/23723556.2015. 1054549.

17. Viswanathan V.S., Ryan M.J., Dhruv H.D. et al. Dependency of a therapy-resistant state of cancer cells on a lipid peroxidase pathway. Nature 2017;547(7664):453–7. DOI: 10.1038/nature23007.

18. Hangauer M.J., Viswanathan V.S., Ryan M.J. et al. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition. Nature 2017;551(7679): 247–50. DOI: 10.1038/nature24297.

19. Zhao Y., Li Y., Zhang R. et al. The Role of Erastin in Ferroptosis and Its Prospects in Cancer Therapy. Onco Targets Ther 2020;13:5429–41. DOI: 10.2147/OTT.S254995.

20. Dixon S.J., Patel D.N., Stockwell B.R. Pharmacological inhibition of cystineglutamate exchange induces endoplasmic reticulum stress and ferroptosis. Elife 2014; 3:e02523. DOI: 10.7554/eLife.02523.

21. Cao J., Chen X., Jiang L. et al. DJ-1 suppresses ferroptosis through preserving the activity of S-adenosyl homocysteine hydrolase. Nature communications 2020;11:1251. DOI: 10.1038/s41467-020-15109-y.

22. Luo M., Wu L., Zhang K. et al. miR-137 regulates ferroptosis by targeting glutamine transporter SLC1A5 in melanoma. Cell Death & Differentiation 2018;25:1457–72. DOI: 10.1038/s41418-017-0053-8.

23. Shiromizu Sh., Yamauchi T., Kusunose N. et al. Dosing Time-Dependent Changes in the Anti-tumor Effect of xCT Inhibitor Erastin in Human Breast Cancer Xenograft Mice. Biol Pharm Bull 2019;42(11):1921–5. DOI: 10.1248/bpb.b19-00546.

24. Sun X., Ou Z., Xie M. et al. HSPB1 as a novel regulator of ferroptotic cancer cell death. Oncogene 2015;34(45):5617–25. DOI: 10.1038/onc.201


Для цитирования:


Борисова Л.М., Осипов В.Н., Гусев Д.В., Голубева И.С., Киселева М.П., Вартанян А.А. ПРОИЗВОДНОЕ 3-ГИДРОКСИХИНАЗОЛИНА, АНАЛОГ ЭРАСТИНА, ИНДУЦИРУЕТ ФЕРРОПТОЗ В МЕТАСТАТИЧЕСКИХ КЛЕТКАХ МЕЛАНОМ. Российский биотерапевтический журнал. 2021;20(1):67-73. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-1-67-73

For citation:


Borisova L.M., Osipov V.N., Gusev D.V., Golubeva I.S., Kiseleva M.Р., Vartanian А.A. 3‑HYDROXYQUINAZOLINE DERIVATIVE, AN ANALOGUE OF ERASTIN, INDUCES FERROPTOSIS IN METASTATIC MELANOMA CELLS. Russian Journal of Biotherapy. 2021;20(1):67-73. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-1-67-73

Просмотров: 46


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)