АДГЕЗИОННАЯ КОНЦЕПЦИЯ В БИОЛОГИИ РАКА: МЕСТНЫЕ И ЦЕНТРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ (ЧАСТЬ 1)

Цель обзора  – представление концепции о  том, что ключевым механизмом опухолевого процесса является нарушение адгезионных взаимодействий с участием местных и центральных механизмов. В первой его части рассматриваются местные особенности адгезионной дизрегуляции. Недостаточность экспрессии гистоспецифических молекул адгезии, возникающая в результате стрессорного воздействия или генетической мутации, вызывает повреждение важного механизма противоопухолевой защиты ткани, нарушая процессы пролиферации и дифференцировки. Дефицит гистонеспецифических молекул гомотипической адгезии, возникающий намного позже, усугубляет нарушения. Это приводит, во-первых, к снижению экспрессии лигандов семейства β2 -лейкоцитарных интегринов (LFA-1, Mac-1) на поверхности эффекторов иммунитета, а во-вторых – к усилению на опухолевых клетках экспрессии молекул адгезии к субстрату – антигенов поздней активации VLA (very late activation) семейства β1 -интегринов. Первое ограничивает взаимодействие молекул семейства ICAM с их контррецепторами из семейства β2 -интегринов, снижая элиминацию клеток-мишеней эффекторами иммунитета, что вносит вклад в  экранирование опухоли от  противоопухолевого надзора. Второе способствует инвазии опухоли в окружающие ткани, формированию сосудов, а также ее гетеротипической адгезии с другими тканями, что еще больше стимулирует процессы пролиферации и подавление апоптоза клеток опухоли. Так, молекулы адгезии можно сравнить с птицей Феникс: исчезая в начале процесса (между «родными» клетками), они в новом качестве возникают вновь (усиливая адгезию к чужим клеткам), наращивая тоталитаризм опухоли. Следует учесть, что клетки опухоли из-за адгезионной дизрегуляции «изолируются от общества», теряют свою дифференцировку, утрачивая свою зрелость и «впадая в детство», будучи не в состоянии осуществлять специфические, «взрослые» функции. Поэтому онкозаболевание можно рассматривать как проявление старения отдельных клеток.

Активизация антистрессорных, эндогенных геропротекторных механизмов, в основе которой лежит коррекция адгезионных механизмов, может быть эффективна для предупреждения и сдерживания онкологического процесса. 

1. Макимбетов Э.К., Салихар Р.И., Туманбаев А.М. и др. Эпидемиология рака в мире. Современные проблемы науки и образования 2020;2:168. DOI: 10.17513/spno.29718.

2. Khatami M. Cancer statistics and concerns for safety of drugs or vaccines: increased population of drug-dependent sick society! In: Inflammation, aging and cancer. Springer, Cham, 2017. Pp. 213–260. DOI: 10.1007/978-3-319-66475-0_5.

3. Mayer R.J. Targeted therapy for advanced colorectal cancer – more is not always better. N Engl J Med 2009;360(6):623–5. DOI: 10.1056/NEJMe0809343.

4. Tol J., Koopman M., Cats A. et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(6):563–72. DOI: 10.1056/NEJMoa0808268.

5. Hensley M.L. Big costs for little gain in ovarian cancer. J Clin Oncol 2011;29(10):1230–2. DOI: 10.1200/JCO.2010.34.0489.

6. Vogelstein B., Papadopoulos N., Velculescu V.E. et al. Cancer genome landscapes. Science 2013;339(6127):1546–58. DOI: 10.1126/science.1235122.

7. Weinberg R.A. The Biology of Cancer. New York: Garland Science Taylor and Francis Group, 2007. Pp. 479–483.

8. Khatami M. Immune surveillance in health and diseases of aging: definitions of acute and chronic inflammation [Yin and Yang]. In: Inflammation, aging and cancer. Springer, Cham, 2017. Pp. 37– 89. DOI: 10.1007/978-3-319-66475-0_2.

9. Maeda H., Khatami M. Analyses of repeated failures in cancer therapy for solid tumors: poor tumor-selective drug delivery, low therapeutic efficacy and unsustainable costs. Clin Transl Med 2018;7(1):11. DOI: 10.1186/s40169-018-0185-6.

10. Bogenrieder T., Herlyn M. Axis of evil: molecular mechanisms of cancer metastasis. Oncogene 2003;22(42):6524–36. DOI: 10.1038/sj.onc.1206757.

11. Lambert A.W., Weinberg R.A. Emerging Biological Principles of Metastasis. Cell 2017;168(4):670–91. DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.037.

12. Бочарова О.А. Профилактическая онкология и фитоадаптогены. Вестник РАМН 2009;64(7);41–5.

13. Wong S.H.M., Fang C.M., Chuah L.H. et al. E-cadherin: Its dysregulation in carcinogenesis and clinical implications. Crit Rev Oncol Hematol 2018;121:11–22. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2017.11.010.

14. Бочарова О.А., Модянова Е.А. Изменение межклеточных контактов гепатоцитов в онтогенезе у мышей инбредных линий с высокой и низкой частотой спонтанных гепатом. Онтогенез 1982;13(4):427–30.

15. Модянова Е.А., Бочарова О.А., Маленков А.Г. Профилактическое действие контактинов-кейлонов на аспонтанный канцерогенез у линейных мышей. Экспериментальная онкология 1983;5(3);39–42.

16. Petrova Y.I., Schecterson L., Gumbiner B.M. Roles for E-cadherin cell surface regulation in cancer. Mol Biol Cell 2016;27(21):3233–44. DOI: 10.1091/mbc.E16-01-0058.

17. Edelman G.M. Topobiology. Sci American 1989;260(5):76–88. DOI: 10.1038/scientificamerican0589-76.

18. Jeanes A., Gottardi C.J., Yap A.S. Cadherins and cancer: how does cadherin dysfunction promote tumor progression? Oncogene 2008;27(55):6920–9. DOI: 10.1038/onc.2008.343.

19. Ebnet K., Kummer D., Steinbacher T. et al. Regulation of cell polarity by cell adhesion receptors. Semin Cell Dev Biol 2018;81:2–12. DOI:10.1016/j.semcdb.2017.07.032.

20. Mendonsa A.M., Na T.Y. Gumbiner B.M. E-cadherin in contact inhibition and cancer. Oncogene 2018;37(35):4769–80. DOI: 10.1038/s41388-018-0304-2.

21. Голенков А.К., Митина Т.А., Новиков В.В. и др. Клиническое значение растворимых молекул адгезии (sCD50-ICAM-3), апоптоза (sCD95) и sHLA I класса при лимфопролиферативных заболеваниях. Poccийский биотерапевтический журнал 2002;1(1): 60–4.

22. Shirai A., Furukawa M., Yoshizaki T. Expression of intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 in adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Laryngoscope 2003;113(11):1955–60. DOI: 10.1097/00005537-200311000-00019.

23. Spizzo G., Went P., Dirnhofer S. et al. Overexpression of epithelial cell adhesion molecule (Ep-CAM) is an independent prognostic marker for reduced survival of patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;103(2):483–88. DOI: 10.1016/j.ygyno.2006.03.035.

24. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. β2 -интегрины LFA-1 и Mac-1 – мишень для усиления иммунитета против опухоли. Poccийский биотерапевтический журнал 2020;19(1):53–8. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-19-1- 53-58.

25. Enns A., Gassmann P., Schlüter K. et al. Integrins can directly mediate metastatic tumor cell adhesion within the liver sinusoids. J Gastrointest Surg 2004;8(8):1049–59. DOI: 10.1016/j.gassur.2004.08.016.

26. Maksan S.M., Araib P.M., Ryschin E. et al. Immune escape mechanism: defective resting and stimulated leukocyte-endotelium interaction in hepatocellular carcinoma of the rat. Dig Dis Sci 2004;49(5):859–65. DOI: 10.1023/b:ddas.0000030100.05979.b7.

27. Ilyas M. Adhesion molecules expression in breast cancer: the phoenix in tumour metastasis? J Pathol 2000;190(1):3–5.

28. Takatsuki H., Komatsu S., Sano R. et al. Adhesion of gastric carcinoma cells to peritoneum mediated by alpha3beta1 integrin (VLA-3). Cancer Res 2004;64(17):6065–70. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0321.

29. García-Martín A.B., Zwicky P., Gruber T. et al. VLA-4 mediated adhesion of melanoma cells on the bloodbrain barrier is the critical cue for melanoma cell intercalation and barrier disruption. J Cereb Blood Flow Metab 2019;39(10):1995–2010. DOI: 10.1177/0271678X18775887.

30. Kawaguchi T. Cancer metastasis: characterization and identification of the behavior of metastatic tumor cells and the cell adhesion molecules, including carbohydrates. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 2005;5(1):39–64.

31. Zhou J., Sargiannidou I., Tuszynski G. The role of adhesive proteins in the hematogenous spread of cancer. In Vivo 2000;14(1):199–208.

32. Liu K., Caldwell S.A., Abrahams S.I. Cooperative disengagement of Fas and itercellular adhesion molecule-1 function in neoplastic cells confers enhanced colonization efficiency. Cancer Res 2005;65(3):1045–54.

33. Oshita F., Kameda Y., Hamanaka N. et al. High expression of integrin beta1 and p53 is a greater poor prognostic factor than clinical stage in small-cell lung cancer. Am J Clin Oncol 2004;27(3):215–9. DOI: 10.1097/01.coc.0000054894.64867.80.

34. Kong D.H., Kim Y.K., Kim M.R. et al. Emerging Roles of Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) in Immunological Disorders and Cancer. Int J Mol Sci 2018;19(4):1057. DOI: 10.3390/ijms19041057.

35. Ahmed N., Riley C., Rice G., Quinn M. Role of integrin receptors for fibronectin, collagen and laminin in the regulation of ovarian carcinoma functions in response to a matrix microenvironment. Clin Exp Metastasis 2005;22(5):391–402. DOI: 10.1007/s10585-005-1262-y.

36. Edelman G.M. Cell adhesion molecules in the regulation of animal form and tissue pattern. Ann Rev Cell Biol 1986;2:81–116. DOI: 10.1146/annurev.cb.02.110186.000501.

37. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор. M., 1990. 226 c.

38. Reinisch W., Hung K., Hassan-Zahraee M. et al. Targeting Endothelial Ligands: ICAM-1/alicaforsen, MAdCAM-1. J Crohns Colitis 2018;12(suppl_2): S669–S677. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjy059.

39. Lennartz F., Smith C., Craig A.G., Higgins M.K. Structural insights into diverse modes of ICAM-1 binding by Plasmodium falciparum-infected erythrocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 2019;116(40):20124–34. DOI: 10.1073/pnas.1911900116.

40. Decker S.O., Incamps A., Wilk H. et al. Soluble intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 detects invasive fungal infections. Biomarkers 2020;25(7):548–55. DOI: 10.1080/1354750X.2020.1810318.

41. Horvathova M., Ferencik M. [Adhesion molecules as the strategic goal of immunotherapy (In Slovak.)]. Bratisl Lec Listy 2000;101(3):146–51.

42. Roebuck K., Finnegan A. Regulation of ICAM-1(CD54) gene expression. J Leukos Biol 1999;66(6):876–88.

43. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Способ оценки профилактической активности иммуномодуляторов в отношении опухолей на модели спонтанного гепатоканцерогенеза у мышей. Методическое руководство для врачей. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 2016. 27 с.

44. Bocharov E.V., Bocharova O.A., Solov՚ev Y.N. et al. Morphological studies of hepatocarcinomas in male high-cancer CBA mice exposed to phytoadaptogenе. Bull Exp Biol Med 2016;161(5):727–30. DOI: 10.1007/s10517-016-3495-y.

45. Walling B.L., Kim M. LFA-1 in T Cell Migration and Differentiation. Front Immunol 2018;3(9):952. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00952.

46. Edelman G.M. Cell adhesion molecules and their role during embryogenesis. Sci American 1984;250(4):34–9.

47. Lin S.H., Pu Y.S. Function and therapeutic implication of C-CAM cell adhesion molecules in prostate cancer. Semin Oncol 1999;26(2):227–33.

48. Tanaka H., Yashiro M., Sunami T. et al. ICAM-2 gene therapy for peritoneal dissemination of scirrhous gastric carcinoma. Clin Cancer Res 2004;10(14):4885–92. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-0393-03.

49. Бочарова О.А., Барышников А.Ю., Карпова Р.В. и др. Cпособ оценки противоопухолевой активности иммуномодуляторов in vivo на модели спонтанного гепатоканцерогенеза. Методическое руководство для врачей. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 2014. 18 с.

50. Bocharov E.V., Karpova R.V., Bocharova O.A. et al. Lifespan and somatic status of high-cancer mice exposed to phytoadaptogene in early ontogenesis. Bull Exp Biol Med 2017;163(6):789–92. DOI: 10.1007/s10517-017-3904-x.

51. Бочарова О.А., Пожарицкая М.М., Чекалина Т.Л. и др. Роль адгезионных нарушений в патогенезе лейкоплакии и возможности их коррекции неспецифическим иммуномодулятором. Иммунология 2004;25(1):36–43.

52. Bocharova O.A., Lyzhenkova M.A., Karpova R.V. et al. Leukoplakia of oral mucosa: pathogenesis and possible correction with phytoadaptogen. Bull Exp Biol Med 2004;138(6):578–83.

53. Чекалина Т.Л., Гладько В.В., Пожарицкая М.М. и др. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта. Методическое пособие для врачей. М.: Институт усовершенствования врачей, 2010. 30 с.

54. Бочарова О.А., Барышников А.Ю., Давыдов М.И. Фитоадаптогены в онкологии и геронтологии. М.: МИА, 2008. 218 с.

55. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Фитоадаптогены в биотерапии опухолей и гериатрии (Часть 1). Poccийский биотерапевтический журнал 2020;19(2):13–21. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-19-2-13-21.

56. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Фитоадаптогены в биотерапии опухолей и гериатрии (Часть 2). Poccийский биотерапевтический журнал 2020;19(3):12–20. DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-3-12-20.

57. Шейченко О.П., Бочарова О.А., Крапивкин Б.А. и др. Исследование комплексного фитоадаптогена методом ВЭЖХ. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2012;10:52–9.

58. Zavala V.A., Kalergis A.M. New clinical advances in immunotherapy for the treatment of solid tumours. Immunology 2015;145(2):182–201. DOI: 10.1111/imm.12459.

59. Jin J., Xie S., Sun Q. et al. Upregulation of BCAM and its sense lncRNA BAN are associated with gastric cancer metastasis and poor prognosis. Mol Oncol 2020;14(4):829–45. DOI: 10.1002/1878-0261.12638.

60. Eyvazi S., Farajnia S., Dastmalchi S. et al. Antibody Based EpCAM Targeted Therapy of Cancer, Review and Update. Curr Cancer Drug Targets 2018;18(9):857–68. DOI: 10.2174/1568009618666180102102311.