ВЗАИМОСВЯЗЬ СУБПОПУЛЯЦИЙ ЛИМФОЦИТОВ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С РЕЗУЛЬТАТАМИ ЛЕЧЕНИЯ

Введение. Рак молочной железы (РМЖ) относится к  гетерогенным заболеваниям. В  последние годы стало очевидным, что РМЖ является иммуногенной опухолью. В достаточном числе случаев обнаруживается выраженная инфильтрация опухолевой ткани иммунными клетками, присутствие которых может влиять на клиническое течение заболевания. Иммуногенность РМЖ варьирует в зависимости от молекулярного подтипа.

Цель исследования – изучение основных показателей системного и локального иммунитета у больных РМЖ до лечения и определение их взаимосвязи с непосредственными результатами неоадъювантной химиотерапии.

Материалы и методы. В исследование были включены пациентки со II–III стадиями РМЖ, которые получали стандартную неоадъювантную химиотерапию в соответствии с молекулярными подтипами РМЖ. Методом проточной цитофлуориметрии до лечения определяли процентное содержание основных эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов системного и локального иммунитета.

Результаты. Обнаруженное в опухолевой ткани снижение уровня эффекторных CD8^- и CD4^-популяций лимфоцитов и повышение уровня клеток супрессорных популяций по сравнению с периферической кровью указывает на иммуносупрессивное состояние локального иммунитета у больных РМЖ. В опухолевой ткани высокий уровень CD8⁺ PD-1⁺ - и CD4⁺ PD-1⁺ -клетокассоциировался с высоким уровнем регуляторных CD4⁺ CD25^highCD127^–/low и CD8⁺ CD11b^– CD28^– -лимфоцитов. Были выявлены различия в  значимости отдельных популяций лимфоцитов для непосредственных результатов лечения между больными с разными подтипами РМЖ.

Заключение. Определение субпопуляций лимфоцитов, коррелирующих с уровнем PD-1-клеток, а также с результатами проведенного лечения у больных с разными молекулярными подтипами РМЖ поможет более четкому пониманию особенностей противоопухолевого иммунного ответа при данной патологии, а также послужит основой для установления иммунных биомаркеров, которые смогут использоваться в качестве дополнительных предиктивных факторов при различных вариантах лечения больных РМЖ. 

1. Harbeck N., Penault-Llorca F., Cortes J. et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers 2019;5(1):66. DOI: 10.1038/s41572-019-0111-2.

2. Zhang L., Wang X.I., Ding J. et al. The predictive and prognostic value of Foxp3+/CD25+ regulatory T cells and PD-L1 expression in triple negative breast cancer. Ann Diagn Pathol 2019;40:143–51. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2019.04.004.

3. Hammerl D., Smid M., Timmermans A.M. et al. Breast cancer genomics and immuno-oncological markers to guide immune therapies. Semin Cancer Biol 2018;52(Pt 2):178–88. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017. 11.003.

4. Planes-Laine G., Rochigneux P., Bertucci F. et al. PD-1/PD-L1 Targeting in Breast Cancer: The First Clinical Evidences Are Emerging. A Literature Review. Cancers (Basel) 2019;11(7):1033. DOI: 10.3390/cancers11071033.

5. Emens L.A. Breast Cancer Immunotherapy: Facts and Hopes. Clin Cancer Res 2018;24(3):511– 20. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3001.

6. Akinleye A., Rasool Z. Immune checkpoint inhibitors of PD-L1 as cancer therapeutics. J Hematol Oncol 2019;12(1):92. DOI: 10.1186/s13045-019-0779-5.

7. Han Y., Liu D., Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer. Am J Cancer Res 2020;10(3):727–42. Available at: http://ajcr.us/files/ajcr0108072.pdf.

8. Ai L., Xu A., Xu J. Roles of PD-1/PD-L1 Pathway: Signaling, Cancer, and Beyond. Adv Exp Med Biol 2020;1248:33–59. DOI: 10.1007/978-981-15-3266-5_3.

9. Paijens S.T., Vledder A., de Bruyn M., Nijman H.W. Tumor-infiltrating lymphocytes in the immunotherapy era. Cell Mol Immunol 2021;18(4):842–59. DOI: 10.1038/s41423-020-00565-9.

10. Lotfinejad P., Kazemi T., Mokhtarzadeh A. et al. PD-1/PD-L1 axis importance and tumor microenvironment immune cells. Life Sci 2020;259:118297. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118297.

11. Schnell A., Schmidl C., Herr W., Siska P.J. The Peripheral and Intratumoral Immune Cell Landscape in Cancer Patients: A Proxy for Tumor Biology and a Tool for Outcome Prediction. Biomedicines 2018;6(1):25. DOI: 10.3390/biomedicines6010025.

12. Лавникова Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли. М.: Методические рекомендации, 1979. 13 с.

13. Заботина Т.Н., Короткова О.В., Борунова А.А. и др. Многопараметровое исследование иммунофенотипа лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль у онкологических больных. Российский онкологический журнал 2016;21(1–2):51–4.

14. Заботина Т.Н., Черткова А.И., Циклаури В.Т. и др. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и инфильтрирующих опухоль у больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Иммунология 2019;40(3):10–9. DOI: 10.24411/0206-4952-2019-13002.

15. Cai J., Wang D., Zhang G., Guo X. The Role of PD-1/PD-L1 Axis In Treg Development And Function: Implications For Cancer Immunotherapy. Onco Targets Ther 2019;12:8437–45. DOI: 10.2147/OTT.S221340.

16. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н. и др. Взаимосвязь маркеров ранней и поздней активации лимфоцитов с эффективностью неоадъювантной химиотерапии больных трижды негативным раком молочной железы. Иммунология 2021;42(2): 112–24. DOI: 10.33029/0206-4952-2021-42-2-112-124.

17. Заботина Т.Н., Черткова А.И., Кадагидзе З.Г. и др. Популяция CD8+-лимфоцитов периферической крови и ее значение для непосредственных и отдаленных результатов лечения больных трижды негативным раком молочной железы. Иммунология 2020;41(4):326–36. DOI: 10.33029/0206-4952-2020-41-3-326-336.

18. Wu S.Y., Fu T., Jiang Y.Z., Shao Z.M. Natural killer cells in cancer biology and therapy. Mol Cancer 2020;19(1):120. DOI: 10.1186/s12943-020-01238-x.

19. Vihervuori H., Autere T.A., Repo H. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and CD8(+) T cells predict survival of triple-negative breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2019;145(12):3105–14. DOI: 10.1007/s00432-019-03036-5.

20. Ali H.R., Provenzano E., Dawson S.J. et al. Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12,439 patients. Ann Oncol 2014;25(8):1536–43. DOI: 10.1093/annonc/mdu191.

21. deLeeuw R.J., Kost S.E., Kakal J.A., Nelson B.H. The prognostic value of FoxP3+ tumor-infiltrating lymphocytes in cancer: a critical review of the literature. Clin Cancer Res 2012;18(11):3022–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3216.

22. Shang B., Liu Y., Jiang S.J., Liu Y. Prognostic value of tumor-infiltrating FoxP3+ regulatory T cells in cancers: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2015;5:15179. DOI: 10.1038/srep15179.