ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНОГО 5-ОКСИПИРИМИДИНА НА РОСТ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ МЕЛАНОМЫ B16 У МЫШЕЙ ЛИНИИ C57BL/6

Введение. Подавление активации альтернативного иммунного ответа является перспективным направлением иммунотерапии опухолей. В данной работе было изучено влияние соединения СНК-411 на метастазирование и рост меланомы В16.

Цель исследования – оценка противоопухолевой и антиметастатической активности производного 5-оксипиримидина СНК-411 на модели меланомы В16.

Материалы и методы. Исследование проводили на мышах С57ВL/6 с подкожно имплантированной меланомой В16-F10. Производное 5-оксипиримидина СНК-411 вводили внутрибрюшинно cо 2-го по 15-й день развития опухоли в дозах 10 и 25 мг/кг и в сочетании с однократным введением доксорубицина в дозе 4 мг/кг. Доксорубицин также использовали в качестве положительного контроля при однократном введении в дозе 4 мг/кг на  2-й день развития опухоли. Противоопухолевую активность определяли по  торможению роста опухоли, антиметастатическую – рассчитывая индекс ингибирования процесса метастазирования (ИИМ).

Результаты. Производное 5-оксипиримидина СНК-411 в дозах 10 и 25 мг/кг, а также в комбинации с однократным введением доксорубицина в дозе 4 мг/кг проявляло выраженную антиметастатическую активность. ИИМ при введении СНК-411 в дозе 10 мг/кг составил 72 %, при введении в дозе 25 мг/кг метастазирование подавлялось на 82,9 %. При применении комбинации 14-дневного введения СНК-411 в дозе 10 мг/кг и однократного введения доксорубицина в дозе 4 мг/кг ИИМ составил 97,1 %; у половины мышей этой группы на 21-й день развития меланомы B16 метастазы в легких не  были выявлены. После применения СНК-411 достоверного торможения роста опухоли на 21-й день развития меланомы B16 в опытных группах не обнаружено.

Заключение. СНК-411 обладает выраженными антиметастатическими свойствами на модели меланомы B16, что требует дополнительного изучения. 

1. Кузнецова О.С., Таллерова А.В., Никитин С.В., Коваленко Л.П. Иммунофармакологические свойства нового производного 5-оксипиририимидина СНК-411. Экспериментальная и клиническая фармакология 2015;78(4):6–9. DOI: 10.30906/0869-2092-2015-78-4-6-9.

2. Kuznetsova O.S., Tallerova A.V., Nikitin S.V., Kovalenko L.P. Effects of 5-pyrimidinol derivative SNK-41 on cytokine profile of mice with Lewis lung carcinoma. Bull Exp Biol Med 2016;160(4):483–5. DOI: 10.1007/s10517-016-3202-z.

3. Кузнецова О.С., Таллерова А.В., Соколовская А.А. Цитотоксическая активность производного 5-оксипиримидина (СНК-411) в отношении опухолевых клеток К-562. Вестник ВГУ. Сер.: Химия. Биология. Фармация 2015;1:142–6.

4. Самотруева М.А., Цибизова А.А., Ясеневская А.Л. и др. Фармакологическая активность производных пиримидинов. Астраханский медицинский вестник 2015;10(1):12–30.

5. Середенин С.Б., Никитин С.В., Коваленко Л.П. и др. Производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью. Патент РФ № 2518889 С2, 10.06.2014. Бюлл. № 16.

6. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова и др. Часть первая. М.: Гриф и К. 2012. С. 642–657.

7. Teicher B.A. Tumor Models in Cancer Research. Boston, USA: Springer, 2010. 682 p.

8. Experimental Evaluation of Antitumor Drugs in the USA and USSR and Clinical Correlations. Natl Cancer Inst Monogr, Issue 55, 1980. 179 p.

9. Radogna F., Dicato M., Diederich M. Natural modulators of the hallmarks of immunogenic cell death. Biochem Pharmacol 2019;162:55–70. DOI: 10.1016/j.bcp.2018.12.016.

10. Tarin D., Price J. Metastatic colonization potential of primary tumour cells in mice. Br J Cancer 1979;39:740–54. DOI: 10.1038/bjc.1979.128.

11. Зуева Е.П., Козлов А.М., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005. C. 637–649.

12. Mansfield A.S., Holtan Sh.G., Grotz T.E. et al. Regional immunity in melanoma: immunosuppressive changes precede nodal metastasis. Mod Pathol 2011;24(4):487–94. DOI: 10.1038/modpathol.2010.227.

13. Nevala W.K, Vachon C.M., Leontovich A.A. et al. Evidence of systemic Th2 driven chronic inflammation in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2009;15(6):1931–39. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1980.

14. Mantovani A., Marchesi F., Malesci A. et al. Tumor-Associated Macrophages as Treatment Targets in Oncology. Nat Rev Clin Oncol 2017;14(7):399–416. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.217.

15. Gupta S., Jain A., Syedс Sh.N. et al. IL-6 augments IL-4-induced polarization of primary human macrophages through synergy of STAT3, STAT6 and BATF transcription factors. Oncoimmunology 2018;7(10):e1494110. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1494110.

16. Binnemars-Postma K., Bansal R., Storm G., Prakash J. Targeting the Stat6 pathway in tumor-associated macrophages reduces tumor growth and metastatic niche formation in breast cancer. FASEB J 2018;32(2):969–78. DOI: 10.1096/fj.201700629R.

17. Shirota H., Klinman D.M., Ito S. et al. IL4 from T Follicular Helper Cells Downregulates Antitumor Immunity. Cancer Immunol Res 2016;5(1):61–71. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0113.

18. Taniguchi K., Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer. Semin Immunol 2014;26(1):54–74. DOI: 10.1016/j.smim.2014.01.001.

19. Bonde A.-K., Tischler V., Kumar S. et al. Intratumoral macrophages contribute to epithelial-mesenchymal transition in solid tumors. BMC Cancer 2012;12:35. DOI: 10.1186/1471-2407-12-35.

20. Kitamura T., Qian B.-Zh., Pollard J.W. Immune cell promotion of metastasis. Nat Rev Immunol 2015;15(2):73–86. DOI:10.1038/nri3789.

21. Terlizzi M., Popolo A., Pinto A., Sorrentino R. Plasmacytoid dendritic cells contribute to doxorubicin-induced tumor arrest in a mouse model of pulmonary metastasis. J Immunother 2014;37(4):214–24. DOI: 10.1097/CJI.0000000000000026.