Preview

Российский биотерапевтический журнал

Расширенный поиск

Роль новой изоформы ALK в диагностике и таргетной терапии меланомы кожи

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-4-33-41

Полный текст:

Аннотация

Открытия фундаментальной науки последних десятилетий в области онкологии привели к появлению новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов: таргетных и ингибиторов иммунных контрольных точек, применение которых вызвало прорыв в лечении онкологических заболеваний, особенно в терапии меланомы кожи. Меланома по-прежнему остается одной из самых злокачественных опухолей. Каждый год в мире увеличивается доля пациентов, резистентных к таргетной терапии и иммунотерапии. У онкологов остается крайне мало опций лечения меланомы после развития резистентности к лекарственной терапии. На данный момент одними из самых распространенных препаратов в лечении меланомы кожи являются BRAF-/ МЕК-ингибиторы, поскольку мутация BRAF в меланоме обнаруживается у 40–60 % пациентов. Однако через 6–8 мес может возникать резистентность к данной таргетной терапии у половины таких пациентов. В связи с этим ученые всего мира ищут новые молекулярные мишени для таргетных препаратов, одним из подходов может служить ингибирование новой изоформы киназы анапластической лимфомы (ALK).

Цель исследования – систематизировать данные ведущих исследований по изучению новой изоформы АLK и определить наиболее перспективные направления ее дальнейшего изучения.

В работе проанализированы 6 наиболее крупных исследований за последние 5 лет, посвященных новой изоформе АLK.

Совместное ингибирование новой изоформы АLK и BRAFV600 показало положительные результаты в нескольких исследованиях с различными уровнями экспрессии ALKATI (альтернативная инициация транскрипции АLK). Новая изоформа АLK может стимулировать онкогенез только в пределах определенного «порогового» уровня экспрессии. Иммуногистохимическое исследование не может быть основным методом определения экспрессии новой изоформы АLK ввиду его низкой чувствительности. Практически во всех исследованиях установлено, что опухоли с транслокацией ALK отвечали на терапию ингибиторами ALK.

Несмотря на то что в последние годы активно изучается роль новой изоформы ALK, до сих пор не определен оптимальный метод оценки экспрессии ALKATI в рутинной практике. Для понимания эффективности применения ингибиторов АLK в комбинации с BRAF- и ERK-ингибиторами необходимы дополнительные исследования. Кроме того, представляют интерес блокада способствующих развитию резистентности к терапии внеклеточных везикул и изучение роли интерлейкина 3 в ингибировании ALKATI .

Об авторах

К. С. Титов
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А. С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Россия

111123 Москва, шоссе Энтузиастов, 86
117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 21, корп. 3



А. А. Маркин
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А. С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»
Россия

Александр Андреевич Маркин

111123 Москва, шоссе Энтузиастов, 86



А. М. Казаков
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



С. В. Чулкова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГAOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24
117997 Москва, ул. Островитянова, 1а



Список литературы

1. Karimkhani C., Green A.C., Nijsten T. et al. The global burden of melanoma: results from the Global Burden of Disease study 2015. Br J Dermatol 2017;177(1):134–40.

2. Потекаев Н.Н., Титов К.С., Маркин А.А., Кашурников А.Ю. Эпидемиология меланомы кожи в Российской Федерации и в городе Москве за 10 лет (2008–2018 гг.). Клиническая дерматология и венерология 2020;19(6):810–6. DOI: 10.17116/klinderma202019061810.

3. Melanoma of skin. Globocan, 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/16-Melanoma-of-skin-fact-sheet.pdf.

4. Чулкова С.В., Маркина И.Г., Чернышева О.А. и др. Роль стволовых опухолевых клеток в развитии лекарственной резистентности меланомы. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(2):6–14. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-6-14.

5. Михеева О.Ю., Титов К.С., Серяков А.П. и др. Метастатическое поражение кожи при меланоме. Злокачественные опухоли 2016;3:37–43. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-3-37-43.

6. Титов К.С., Барышникова М.А., Казаков А.В. и др. Прогностическое значение стволовых клеток опухоли и экспрессии АLK у пациентов с первичной меланомой кожи. Практическая онкология 2019;20(1):72–9. DOI: 10.31917/2001072.

7. Чулкова С.В., Маркина И.Г., Антипова А.С. и др. Роль стволовых опухолевых клеток в канцерогенезе и прогнозе меланомы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии 2018;18(4):100–16.

8. Topczewska J.M., Postovit L.M., Margaryan N.V. et al. Embryonic and tumorigenic pathways converge via Nodal signaling: role in melanoma aggressiveness. Nat Med 2006;12(8): 925–32. DOI: 10.1038/nm1448.

9. Lehraiki A., Cerezo M., Rouaud F. et al. Increased CD271 expression by the NF-κB pathway promotes melanoma cell survival and drives acquired resistance to BRAF inhibitor vemurafenib. Cell Discov 2015;1:15030. DOI: 10.1038/celldisc.2015.30.

10. Ротин Д.Л., Титов К.С., Казаков А.М. Васкулогенная мимикрия при меланоме: молекулярные механизмы и клиническое значение. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(1):16–24. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-1-16-24.

11. Chernysheva O., Markina I., Demidov L. et al. Bone marrow involvement in melanoma. Potentials for detection of disseminated tumor cells and characterization of their subsets by flow cytometry. Cells 2019;8(6):627. DOI: 10.3390/cells8060627.

12. Чулкова С.В., Рябчиков Д.А., Дудина И.А. и др. Перспективы использования микроРНК в качестве диагностических и прогностических биомаркеров меланомы. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(4):51–6. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-51-56.

13. Титов К.С., Михеева О.Ю., Казаков А.М., Егорова А.В. Роль хирургии в лечении отдаленных метастазов меланомы кожи. Злокачественные опухоли 2016;(3):27–33. DOI:10.18027/2224-5057-2016-3-27-33.

14. Титов К.С., Ротин Д.Л., Казаков А.М. и др. Частота экспрессии тирозинкиназы гена ALK и онкобелка TAG-72 при первичной меланоме кожи. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(3):50–4. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-3-50-54.

15. Montavon G., Jauquier N., Coulon A. et al. Wild-type ALK and activating ALK-R1275Q and ALK-F1174L mutations upregulate Myc and initiate tumor formation in murine neural crest progenitor cells. Oncotarget 2014;5(12):4452–66. DOI: 10.18632/oncotarget.2036.

16. Takezawa K., Okamoto I., Nishio K. et al. Role of ERK-BIM and STAT3-survivin signaling pathways in ALK inhibitor-induced apoptosis in EML4-ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res 2011;17(8):2140–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2798.

17. Lemmon M.A., Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2010;141(7):1117–34. DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.011.

18. Holderfield M., Deuker M.M., McCormick F., McMahon M. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond. Nat Rev Cancer 2014;14(7):455–67. DOI: 10.1038/nrc3760.

19. Cesi G., Philippidou D., Kozar I. et al. A new ALK isoform transported by extracellular vesicles confers drug resistance to melanoma cells. Molecular Cancer 2018;17(1):145. DOI: 10.1186/s12943-018-0886-x.

20. Wiesner T., Lee W., Obenauf A.C. et al. Alternative transcription initiation leads to expression of a novel ALK isoform in cancer. Nature 2015;526(7573):453–7. DOI: 10.1038/nature15258.

21. Busam K.J., Vilain R.E., Lum T. et al. Primary and metastatic cutaneous melanomas express ALK through alternative transcriptional initiation. Am J Surg Pathol 2016;40(6):786–95. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000611.

22. Couts K.L., Bemis J., Turner J.A. et al. ALK inhibitor response in melanomas expressing EML4-ALK fusions and alternate ALK isoforms. Mol Cancer Ther 2018;17(1):222–31. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0472.

23. Niu H.T., Zhou Q.M., Wang F. et al. Identifcation of anaplastic lymphoma kinase break points and oncogenic mutation profiles in acral/mucosal melanomas. Pigment Cell Melanoma Res 2013;26(5):646–53. DOI: 10.1111/pcmr.12129.

24. Shah K.K., Neff J.L., Erickson L.A. et al. Correlation of Novel ALKATI with ALK Immunohistochemistry and Clinical Outcomes in Metastatic Melanoma. Histopathology 2020;77(4):601–10. DOI: 10.1111/his.14191.

25. Чернышова Е.В., Абрамов Д.С., Коновалов Д.М. и др. Молекулярно-биологические характеристики ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомы. Онкогематология 2016;1(4):25–31. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-4-25-31.

26. Holla V.R., Elamin Y.Y., Bailey A.M. et al. (2017) ALK: a tyrosine kinase target for cancer therapy. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2017;3(1):a001115. DOI: 10.1101/mcs.a001115.

27. Zito Marino F., Liguori G., Aquino G. et al. Intratumor heterogeneity of ALK-rearrangements and homogeneity of EGFR-mutations in mixed lung adenocarcinoma. PLoS One 2015;10(9):e0139264. DOI: 10.1371/journal.pone.0139264.

28. Iwahara T., Fujimoto J., Wen D. et al. Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system. Oncogene 1997;14(4):439–49. DOI: 10.1038/sj.onc.1200849.

29. George R.E., Sanda T., Hanna M. et al. Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma. Nature 2008;455(7215):975–8. DOI: 10.1038/nature07397.

30. Li G., Dai W.R., Shao F.C. Effect of ALK-inhibitors in the treatment of non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017;21(15):3496–503.

31. Lin J.J., Riely G.J., Shaw A.T. Targeting ALK: precision medicine takes on drug resistance. Cancer Discov 2017;7(2):137–55. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-1123.

32. Lin J.J., Shaw A.T. Differential sensitivity to crizotinib: does EML4-ALK fusion variant matter? J Clin Oncol 2016;34(28):3363–5. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.5891.

33. Ronchi A., Montella M., Cozzolino I. et al. The potential diagnostic and predictive role of anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene alterations in melanocytic tumors. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020;24(7):3829–38. DOI: 10.26355/eurrev_202004_20849.

34. Hutarew G., Hauser-Kronberger C., Strasser F. et al. Immunohistochemistry as a screening tool for ALK rearrangement in NSCLC: Evaluation of five different ALK antibody clones and ALK FISH. Histopathology 2014;65(3):398–407. DOI: 10.1111/his.12399.

35. Uguen A., Uguen M., Guibourg B. ALK Expression in Melanomas: Looking for a Needle in a Haystack. Am J Surg Pathol 2016;40(10):1437. DOI: 10.1097/pas.0000000000000686.

36. Yeh I., Jorgenson E., Shen L. et al. Targeted genomic profiling of acral melanoma. J Natl Cancer Inst 2019;111(10):1068–77. DOI: 10.1093/jnci/djz005.

37. Tkach M., Théry C. Communication by extracellular vesicles: where we are and where we need to go. Cell 2016;164(6):1226–32. DOI: 10.1016/j.cell.2016.01.043.

38. A Phase 2 Study of the ALK Inhibitor Ensartinib for Patients With Melanomas Harboring ALK Alterations or Aberrant ALK Expression. Xcovery Holding Company, LLC. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03420508#studydesc.


Для цитирования:


Титов К.С., Маркин А.А., Казаков А.М., Чулкова С.В. Роль новой изоформы ALK в диагностике и таргетной терапии меланомы кожи. Российский биотерапевтический журнал. 2021;20(4):33-41. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-4-33-41

For citation:


Titov K.S., Markin A.A., Kazakov A.M., Chulkova S.V. The role of a new ALK isoform in the diagnosis and targeted therapy of skin melanoma. Russian Journal of Biotherapy. 2021;20(4):33-41. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-4-33-41

Просмотров: 75


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-9784 (Print)
ISSN 1726-9792 (Online)