Роль новой изоформы ALK в диагностике и таргетной терапии меланомы кожи

Открытия фундаментальной науки последних десятилетий в области онкологии привели к появлению новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов: таргетных и ингибиторов иммунных контрольных точек, применение которых вызвало прорыв в лечении онкологических заболеваний, особенно в терапии меланомы кожи. Меланома по-прежнему остается одной из самых злокачественных опухолей. Каждый год в мире увеличивается доля пациентов, резистентных к таргетной терапии и иммунотерапии. У онкологов остается крайне мало опций лечения меланомы после развития резистентности к лекарственной терапии. На данный момент одними из самых распространенных препаратов в лечении меланомы кожи являются BRAF-/ МЕК-ингибиторы, поскольку мутация BRAF в меланоме обнаруживается у 40–60 % пациентов. Однако через 6–8 мес может возникать резистентность к данной таргетной терапии у половины таких пациентов. В связи с этим ученые всего мира ищут новые молекулярные мишени для таргетных препаратов, одним из подходов может служить ингибирование новой изоформы киназы анапластической лимфомы (ALK).

Цель исследования – систематизировать данные ведущих исследований по изучению новой изоформы АLK и определить наиболее перспективные направления ее дальнейшего изучения.

В работе проанализированы 6 наиболее крупных исследований за последние 5 лет, посвященных новой изоформе АLK.

Совместное ингибирование новой изоформы АLK и BRAFV600 показало положительные результаты в нескольких исследованиях с различными уровнями экспрессии ALK^ATI (альтернативная инициация транскрипции АLK). Новая изоформа АLK может стимулировать онкогенез только в пределах определенного «порогового» уровня экспрессии. Иммуногистохимическое исследование не может быть основным методом определения экспрессии новой изоформы АLK ввиду его низкой чувствительности. Практически во всех исследованиях установлено, что опухоли с транслокацией ALK отвечали на терапию ингибиторами ALK.

Несмотря на то что в последние годы активно изучается роль новой изоформы ALK, до сих пор не определен оптимальный метод оценки экспрессии ALK^ATI в рутинной практике. Для понимания эффективности применения ингибиторов АLK в комбинации с BRAF- и ERK-ингибиторами необходимы дополнительные исследования. Кроме того, представляют интерес блокада способствующих развитию резистентности к терапии внеклеточных везикул и изучение роли интерлейкина 3 в ингибировании ALK^ATI .

1. Karimkhani C., Green A.C., Nijsten T. et al. The global burden of melanoma: results from the Global Burden of Disease study 2015. Br J Dermatol 2017;177(1):134–40.

2. Потекаев Н.Н., Титов К.С., Маркин А.А., Кашурников А.Ю. Эпидемиология меланомы кожи в Российской Федерации и в городе Москве за 10 лет (2008–2018 гг.). Клиническая дерматология и венерология 2020;19(6):810–6. DOI: 10.17116/klinderma202019061810.

3. Melanoma of skin. Globocan, 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/16-Melanoma-of-skin-fact-sheet.pdf.

4. Чулкова С.В., Маркина И.Г., Чернышева О.А. и др. Роль стволовых опухолевых клеток в развитии лекарственной резистентности меланомы. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(2):6–14. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-6-14.

5. Михеева О.Ю., Титов К.С., Серяков А.П. и др. Метастатическое поражение кожи при меланоме. Злокачественные опухоли 2016;3:37–43. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-3-37-43.

6. Титов К.С., Барышникова М.А., Казаков А.В. и др. Прогностическое значение стволовых клеток опухоли и экспрессии АLK у пациентов с первичной меланомой кожи. Практическая онкология 2019;20(1):72–9. DOI: 10.31917/2001072.

7. Чулкова С.В., Маркина И.Г., Антипова А.С. и др. Роль стволовых опухолевых клеток в канцерогенезе и прогнозе меланомы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии 2018;18(4):100–16.

8. Topczewska J.M., Postovit L.M., Margaryan N.V. et al. Embryonic and tumorigenic pathways converge via Nodal signaling: role in melanoma aggressiveness. Nat Med 2006;12(8): 925–32. DOI: 10.1038/nm1448.

9. Lehraiki A., Cerezo M., Rouaud F. et al. Increased CD271 expression by the NF-κB pathway promotes melanoma cell survival and drives acquired resistance to BRAF inhibitor vemurafenib. Cell Discov 2015;1:15030. DOI: 10.1038/celldisc.2015.30.

10. Ротин Д.Л., Титов К.С., Казаков А.М. Васкулогенная мимикрия при меланоме: молекулярные механизмы и клиническое значение. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(1):16–24. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-1-16-24.

11. Chernysheva O., Markina I., Demidov L. et al. Bone marrow involvement in melanoma. Potentials for detection of disseminated tumor cells and characterization of their subsets by flow cytometry. Cells 2019;8(6):627. DOI: 10.3390/cells8060627.

12. Чулкова С.В., Рябчиков Д.А., Дудина И.А. и др. Перспективы использования микроРНК в качестве диагностических и прогностических биомаркеров меланомы. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(4):51–6. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-51-56.

13. Титов К.С., Михеева О.Ю., Казаков А.М., Егорова А.В. Роль хирургии в лечении отдаленных метастазов меланомы кожи. Злокачественные опухоли 2016;(3):27–33. DOI:10.18027/2224-5057-2016-3-27-33.

14. Титов К.С., Ротин Д.Л., Казаков А.М. и др. Частота экспрессии тирозинкиназы гена ALK и онкобелка TAG-72 при первичной меланоме кожи. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(3):50–4. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-3-50-54.

15. Montavon G., Jauquier N., Coulon A. et al. Wild-type ALK and activating ALK-R1275Q and ALK-F1174L mutations upregulate Myc and initiate tumor formation in murine neural crest progenitor cells. Oncotarget 2014;5(12):4452–66. DOI: 10.18632/oncotarget.2036.

16. Takezawa K., Okamoto I., Nishio K. et al. Role of ERK-BIM and STAT3-survivin signaling pathways in ALK inhibitor-induced apoptosis in EML4-ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res 2011;17(8):2140–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2798.

17. Lemmon M.A., Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2010;141(7):1117–34. DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.011.

18. Holderfield M., Deuker M.M., McCormick F., McMahon M. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond. Nat Rev Cancer 2014;14(7):455–67. DOI: 10.1038/nrc3760.

19. Cesi G., Philippidou D., Kozar I. et al. A new ALK isoform transported by extracellular vesicles confers drug resistance to melanoma cells. Molecular Cancer 2018;17(1):145. DOI: 10.1186/s12943-018-0886-x.

20. Wiesner T., Lee W., Obenauf A.C. et al. Alternative transcription initiation leads to expression of a novel ALK isoform in cancer. Nature 2015;526(7573):453–7. DOI: 10.1038/nature15258.

21. Busam K.J., Vilain R.E., Lum T. et al. Primary and metastatic cutaneous melanomas express ALK through alternative transcriptional initiation. Am J Surg Pathol 2016;40(6):786–95. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000611.

22. Couts K.L., Bemis J., Turner J.A. et al. ALK inhibitor response in melanomas expressing EML4-ALK fusions and alternate ALK isoforms. Mol Cancer Ther 2018;17(1):222–31. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0472.

23. Niu H.T., Zhou Q.M., Wang F. et al. Identifcation of anaplastic lymphoma kinase break points and oncogenic mutation profiles in acral/mucosal melanomas. Pigment Cell Melanoma Res 2013;26(5):646–53. DOI: 10.1111/pcmr.12129.

24. Shah K.K., Neff J.L., Erickson L.A. et al. Correlation of Novel ALKATI with ALK Immunohistochemistry and Clinical Outcomes in Metastatic Melanoma. Histopathology 2020;77(4):601–10. DOI: 10.1111/his.14191.

25. Чернышова Е.В., Абрамов Д.С., Коновалов Д.М. и др. Молекулярно-биологические характеристики ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомы. Онкогематология 2016;1(4):25–31. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-4-25-31.

26. Holla V.R., Elamin Y.Y., Bailey A.M. et al. (2017) ALK: a tyrosine kinase target for cancer therapy. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2017;3(1):a001115. DOI: 10.1101/mcs.a001115.

27. Zito Marino F., Liguori G., Aquino G. et al. Intratumor heterogeneity of ALK-rearrangements and homogeneity of EGFR-mutations in mixed lung adenocarcinoma. PLoS One 2015;10(9):e0139264. DOI: 10.1371/journal.pone.0139264.

28. Iwahara T., Fujimoto J., Wen D. et al. Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system. Oncogene 1997;14(4):439–49. DOI: 10.1038/sj.onc.1200849.

29. George R.E., Sanda T., Hanna M. et al. Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma. Nature 2008;455(7215):975–8. DOI: 10.1038/nature07397.

30. Li G., Dai W.R., Shao F.C. Effect of ALK-inhibitors in the treatment of non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017;21(15):3496–503.

31. Lin J.J., Riely G.J., Shaw A.T. Targeting ALK: precision medicine takes on drug resistance. Cancer Discov 2017;7(2):137–55. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-1123.

32. Lin J.J., Shaw A.T. Differential sensitivity to crizotinib: does EML4-ALK fusion variant matter? J Clin Oncol 2016;34(28):3363–5. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.5891.

33. Ronchi A., Montella M., Cozzolino I. et al. The potential diagnostic and predictive role of anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene alterations in melanocytic tumors. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020;24(7):3829–38. DOI: 10.26355/eurrev_202004_20849.

34. Hutarew G., Hauser-Kronberger C., Strasser F. et al. Immunohistochemistry as a screening tool for ALK rearrangement in NSCLC: Evaluation of five different ALK antibody clones and ALK FISH. Histopathology 2014;65(3):398–407. DOI: 10.1111/his.12399.

35. Uguen A., Uguen M., Guibourg B. ALK Expression in Melanomas: Looking for a Needle in a Haystack. Am J Surg Pathol 2016;40(10):1437. DOI: 10.1097/pas.0000000000000686.

36. Yeh I., Jorgenson E., Shen L. et al. Targeted genomic profiling of acral melanoma. J Natl Cancer Inst 2019;111(10):1068–77. DOI: 10.1093/jnci/djz005.

37. Tkach M., Théry C. Communication by extracellular vesicles: where we are and where we need to go. Cell 2016;164(6):1226–32. DOI: 10.1016/j.cell.2016.01.043.

38. A Phase 2 Study of the ALK Inhibitor Ensartinib for Patients With Melanomas Harboring ALK Alterations or Aberrant ALK Expression. Xcovery Holding Company, LLC. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03420508#studydesc.