Линейные мыши СВА как модель спонтанного канцерогенеза

В обзоре проанализированы некоторые параметры самцов мышей линии СВА как модели спонтанного канцерогенеза, характеризующие адгезивные и адаптивные нарушения. Ослабление силы взаимной адгезивности гепатоцитов отмечалось у самцов мышей СВА уже в раннем онтогенезе (5–10‑й дни постнатального развития).
Это нарушение сохранялось и усиливалось при гепатоканцерогенезе. В онтогенезе у самцов мышей данной линии происходит снижение экспрессии β2‑лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Mac-1 на клетках периферической крови, а также повышение уровня интерлейкинов 6 и 10 в сыворотке крови. Это имеет значение для ослабления контактных взаимодействий клеток печени (взаимная адгезивность), а также взаимодействия эффекторов иммунитета и опухолевых клеток. Обнаружено, что с возрастом у самцов мышей CBA возникает дисбаланс важных компонентов адаптационных реакций и качества жизни; количество дофаминергических нейронов и уровень нейрогенеза снижаются. Это не противоречит динамике показателей хронического стресса и процесса старения: повышение уровня катаболического стресс-гормона кортикостерона, снижение уровня анаболического гормона тестостерона в сыворотке крови, ослабление двигательной активности, признаки кахексии и алопеции, а также нарушение иммунологических показателей.
Самцы мышей СВА при оценке параметров, характеризующих адгезивно-адаптационные нарушения при спонтанном канцерогенезе (сила взаимной адгезивности гепатоцитов, экспрессия β2‑лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Mac-1 на клетках периферической крови, содержание интерлейкинов 6, 10, кортикостерона и тестостерона в сыворотке крови, количество дофаминергических нейронов в среднем мозге в онтогенезе), а также частоту и размеры опухолей, продолжительность жизни и соматический статус животных, могут применяться в качестве научно обоснованной и доказательной тест-системы для изучения цитостатических препаратов, а также нетоксичных геропротекторов для профилактики и лечения рака у лиц с повышенным риском развития злокачественных новообразований, особенно гепатоцеллюлярной карциномы.

1. Sultana R., Ogundele O.M., Lee C.C. Contrasting characteristic behaviours among common laboratory mouse strains. R Soc Open Sci 2019;6(6):19054. DOI: 10.1098/rsos.190574

2. Park S.-K., Kim K., Page G.P. et al. Gene expression profiling of aging in multiple mouse strains: identification of aging biomarkers and impact of dietary antioxidants. Aging Cell 2009;8(4):484–95. DOI: 10.1111/j.1474-9726.2009.00496.x

3. Strong L.C., Smith G.M. Benign hepatomas in mice of the CBA strain. Am J Cancer 1936;27:279–84.

4. Медведев Н.Н. Линейные мыши. Л.: Медицина, 1964. 230 с. Medvedev N.N. Line mice. Leningrad: Meditsina, 1964. 230 p. (In Russ.).

5. Tillman T., Kamino K., Mohr U. Incidence and spectrum of spontaneous neoplasms in male and female CBA/J mice. Exp Toxicol Pathol 2000;52(3):221–5. DOI: 10.1016/S0940-2993(00)80032-9

6. Фактор В.М., Шипова Л.Я. и др. Уровень клеточной ДНК в спонтанных гепатомах мышей линии СВА. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1984;97(6):710–3.

7. Bilger A., Bennett L., Carabeo R. et al. A potent modifier of liver cancer risk on distal mouse chromosome 1: linkage analysis and characterization of congenic lines. Genetics 2004;167(2):859–66. DOI: 10.1534/genetics.103.024521

8. Coman D.R. Decreased mutual adhesiveness, a property of cells from squamous cell carcinomas. Cancer Res 1944;4(10):625–9.

9. Coman D.R. Cellular adhesiveness in relation to the invasiveness of cancer; electron microscopy of liver perfused with a chelating agent. Cancer Res 1954;14(7):519–21.

10. Бочарова О.А., Модянова Е.А. Изменение межклеточных контактов гепатоцитов в онтогенезе у мышей инбредных линий с высокой и низкой частотой спонтанных гепатом. Онтогенез 1982;13(4):427–9.

11. Бочарова О.А., Модянова Е.А. Динамика межклеточных контактов при канцерогенезе печени, индуцированном подкожным введением ортоаминоазототолуола. Вопросы онкологии 1982;(9):53–7.

12. Маленков А.Г., Бочарова О.А., Модянова Е.А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Открытие № 330, зарегистрированное в государственном реестре открытий СССР. Бюллетень открытий и изобретений СССР 1987;(42):3–10.

13. Бочарова О.А., Серебрякова Р.В., Бодрова Н.Б. Профилактический эффект Rhodiola rosea на спонтанное опухолеобразование в печени на модели высокораковой линии мышей. Вестник РАМН 1994;(5):41–3.

14. Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Карпова Р.В. и др. Снижение возникновения гепатом при воздействии фитоадаптогена у высокораковых мышей СВА. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(2):73–6.

15. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Соловьев Ю.Н. Воздействие фитоадаптогена на возникновение гепатом у высокораковой линии мышей СВА. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2015;159(5):655–7. DOI: 10.1007/s10517-015-3040-4

16. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Снижение роста спонтанных опухолей печени у мышей линии СВА при профилактическом воздействии cухим экстрактом фитоадаптогена. Лабораторные животные для научных исследований 2022;1:8–15. DOI: 10.29296/2618723X-2022-01-02

17. Бочаров Е.В., Бочарова О.А., Соловьев Ю.Н. и др. Морфологические исследования гепатокарцином мышей-самцов высокораковой линии СВА при воздействии фитоадаптогена. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2016;161(5):727–30. DOI: 10.1007/s10517-016-3495-y

18. Модянова Е.А., Бочарова О.А., Маленков А.Г. Профилактическое действие контактинов-кейлонов на спонтанный канцерогенез у линейных мышей. Экспериментальная онкология 1983;5(3):39–42.

19. Бочарова О.А., Серебрякова Р.В. Испытание препаратов растительного происхождения для профилактики и нетоксической терапии онкологических заболеваний на экспериментальных моделях. Bестник РАМН 1994;(2):52–5.

20. Бочарова О.А. Адгезионные взаимодействия в биологии рака. Вестник РАМН 2002;(1):22–5.

21. Бочарова О.А., Матвеев В.Б., Бочаров Е.В. и др. Концепция адгезии в биологии рака: местные и центральные механизмы (часть 1). Российский биотерапевтический журнал 2021;20(3):17–24. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-17-24

22. Harjunpää H., Asens M.L., Guenther C., Fagerholm S.C. Cell adhesion molecules and their roles and regulation in the immune and tumor microenvironment. Front Immunol 2019;10:1078. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01078

23. Bednarczyk M., Stege H., Grabbe S., Bros M. β2 Integrins – multi-functional leukocyte receptors in health and disease. Int J Mol Sci 2020;21(4):1402. DOI: 10.3390/ijms21041402

24. Pop V.V., Seicean A., Lupan I. еt al. IL-6 roles – molecular pathway and clinical implication in pancreatic cancer – a systemic review. Immunol Lett 2017;181:45–50. DOI: 10.1016/j.imlet.2016.11.010

25. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Ильенко В.А. и др. Лейкоцитарные интегрины при гепатоканцерогенезе мышей высокораковой линии СВА. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(3):53–6.

26. Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Карпова Р.В. и др. LFA-1, Mac-1 интегрины и IL-6, -10 цитокины у высокораковых мышей под воздействием фитоадаптогена. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2014;157(2):258–60. DOI: 10.1007/s10517-014-2539-4

27. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. β2-интегрины LFA-1 и Mac-1 – мишень для усиления иммунитета против опухоли. Российский биотерапевтический журнал 2020;19(1):53–8. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-19-1-53-58

28. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Регуляция интерлейкинов 6 и 10 сухим экстрактом фитоадаптогена для профилактики спонтанных гепатокарцином. Лабораторные животные для научных исследований 2021;4:3–9. DOI: 10.29296/2618723X-2021-04-01

29. Jones S.A., Richards P.J., Scheller J., Rose-John S. IL-6 transsignalling: the in vivo consequences. J Interferon Cytokine Res 2005;25(5):241–53. DOI: 10.1089/jir.2005.25.241

30. Moore K.W., Malefyt R.W., Coffman R.L., O’Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Annu Rev Immunol 2001;19:683–765. DOI: 10.1146/annurev.immunol.19.1.683

31. Peppa D., Micco L., Javaid A. еt al. Blockade of immunosupressive cytokines restores NK cell antiviral function in chronic hepatitis B virus infection. PloS Pathog 2010;16(2):e1001227. DOI: 10.1371/journal.ppat.1001227

32. Bocharova O.A., Revishchin A.V., Bocharov E.V. et al. Prognostically relevant tumour infiltrating lуmphocytes profile in CBA mice under multiphytoadaptogene complex dry powder preventive administration. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy 2019;17(Suppl 1):8.

33. Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Бочарова О.А. и др. Влияние фитоадаптогена на лейкоцитарную инфильтрацию гепатокарцином мышей. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(2):60–5. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-60-65

34. Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Бочарова О.А. и др. Воздействие мультифитоадаптогена в раннем постнатальном онтогенезе, улучшающее выживаемость и соматическое состояние мышей высокораковой линии. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(1):76–81. DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-1-76-81

35. Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Бочарова О.А. и др. Иммуноадгезивные механизмы профилактического действия фитоадаптогена на спонтанный гепатоканцерогенез. Лабораторные животные для научных исследований 2019;1:2–14. DOI: 10.29296/2618723X-2019-01-01

36. Hickman A., Koetsier J., Kurtanich T. et al. LFA-1 activation enriches tumor-specific T cells in a cold tumor model and synergizes with CTLA-4 blockade. J Clin Invest 2022;132(13):e154152. DOI: 10.1172/JCI154152

37. Panni R.Z., Herndon J.M., Zuo C. et al. Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunotherapies. Sci Transl Med 2019;11(499):eaau9240. DOI: 10.1126/scitranslmed.aau9240

38. Bocharov E.V., Bocharova O.A., Karpova R.V. et al. Effect of multiphytoadaptogene dry powder extract on serum testosterone level in highly carcinogenic CBA male mice. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy 2016;14(S):12.

39. Bocharov E.V., Bocharova O.A., Karpova R.V. et al. Effect of multiphytoadaptogene dry powder extract on serum corticosterone level in CBA highly carcinogenic mice. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy 2016;1(S)4:12–13.

40. Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Физиология естественных киллеров. М.: Медицина – Здоровье, 2005. 455 с.

41. Deans D., Tan B., Ross J. et al. Cancer cachexia is associated with the IL10-1082 gene promoter polimorphism in patients with gastroesophageal malignancy. Am J Clin Nutr 2009;89(4):1164–72. DOI: 10.3945/ajcn.2008.27025

42. Krzystek-Korpacka M., Matusiewicz M., Diakowska D. еt al. Acute-phase response proteins are related to cachexia and accelerated angiogenesis in gastroesophageal cancers. Clin Chem Lab Med 2008;46(3):359–64. DOI: 10.1515/CCLM.2008.089

43. Moreno-Smith M., Lu C., Shahzad M.M. et al. Dopamine blocks stress-mediated ovarian carcinoma growth. Clin Cancer Res 2011;17(11):3649–59. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2441

44. Magnini F., Sabbatini M., Capacchietti M. et al. T-cell subpopulations express a different pattern of dopaminergic markers in intra- and extra-thymic compartments. J Biol Regul Homeost Agents 2013;27(2):463–75. PMID: 23830396.

45. Бочарова О.А., Ревищин А.В., Бочаров Е.В. и др. Возможности регуляции численности дофаминергических нейронов в профилактике гепатокарцином. Лабораторные животные для научных исследований 2021;(2):47–53.

46. Альперина Е.Л. Вклад дофаминергической системы в механизмы иммуномодуляции. Успехи физиологических наук 2014;45(3):45–56. Alperina E.L. The contribution of the dopaminergic system to the mechanisms of immunomodulation. Uspehy fiziologicheskih nauk = Progress in physiological science 2014;45(3):45–56. (In Russ.).

47. Schiller M., Ben-Shaanan T.L., Rolls A. Neuronal regulation of immunity: why, how and where? Nat Rev Immunol 2021;21(1):20–36. DOI: 10.1038/s41577-020-0387-1

48. Бочарова О.А., Матвеев В.Б., Бочаров Е.В. и др. Адгезионная концепция в биологии рака: местные и центральные механизмы (часть 2). Российский биотерапевтический журнал 2021;20(4):42–50.