Влияние цифетрилина на экспрессию рецепторов к соматостатину в перевиваемой опухоли Са-755 мышей

Введение. Оценка экспрессии рецепторов к соматостатину (somatostatin receptors, SSTRs) в опухолевых клетках необходима для обоснованного применения направленной на такие рецепторы терапии.
Цель исследования – определение сродства оригинального аналога соматостатина цифетрилина к SSTRs перевиваемой аденокарциномы молочной железы Са-755 мышей.
Материалы и методы. Цифетрилин синтезирован в лаборатории химического синтеза Научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Цифетрилин в лекарственной форме в виде таблеток вводили перорально в  терапевтической дозе 10 мг/кг в  течение 7 дней мышам-самкам F1 (C57Bl/6 × DBA/2) с привитой опухолью Ca-755. Животным контрольной группы цифетрилин не вводили. Образцы опухолевой ткани получали от животных на 9-й и 14-й дни после трансплантации Са-755 и направляли на иммуногистохимическое исследование, которое проводили на серийных парафиновых срезах иммунопероксидазным методом с использованием первичных антител к различным типам SSTRs.
Результаты. В опухолевых образцах от животных контрольной группы показана высокая частота встречаемости положительной экспрессии SSTR1, SSTR2 и SSTR5 (в 80, 100 и 100 % опухолевых образцов соответственно). В результате введения цифетрилина в опухолевых образцах, полученных на 9-й день после перевивки Ca-755, обнаружено изменение рецепторного статуса опухоли в сторону уменьшения уровня экспрессии SSTR2 (80 % образцов) и SSTR5 (60 % образцов); экспрессия SSTR1 не изменилась (80 % образцов). При сравнении с контролем в опухолевых образцах от животных, которым вводили цифетрилин, полученных на 14-й день после трансплантации Са-755, отмечено понижение уровня экспрессии SSTR2 (80 % образцов), SSTR1 и SSTR5 (по 60 % образцов соответственно) вследствие связывания цифетрилина с SSTRs опухолевых клеток. SSTR3 и SSTR4 не демонстрировали высокого уровня положительной экспрессии в исследованных образцах опухоли Са-755. При иммуногистохимическом окрашивании клеток Са-755 антителами к SSTRs зафиксирована тенденция к снижению количества антигенпозитивных клеток с 15–50 % в контроле до 10–40 % на 9-й день после перевивки Са-755 и до 10–30 % на 14-й день после перевивки Са-755.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о  наличии в  перевиваемой аденокарциноме молочной железы Са-755 мышей высокого уровня экспрессии SSTR1, SSTR2 и SSTR5, за счет связывания с которыми реализуется прямое противоопухолевое действие цифетрилина.

1. Barbieri F., Bajetto A., Pattarozzi A. et al. Peptide receptor targeting in cancer: the somatostatin paradigm. Int J Pept 2013;2013:926295. DOI: 10.1155/2013/926295

2. Kumar U., Grant M. Somatostatin and somatostatin receptors. In: Cellular peptide hormone synthesis and secretory pathways. Ed. by J.F. Rehfeld, J.R. Bundgaard. Berlin: Springer, 2010. Pp.: 97–120. DOI: 10.1007/400_2009_29

3. Günther T., Tulipano G., Dournaud P. et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CV. Somatostatin receptors: structure, function, ligands, and new nomenclature. Pharmacol Rev 2018;70(4):763–835. DOI: 10.1124/pr.117.015388

4. Klomp M.J., Dalm S.U., de Jong M. et al. Epigenetic regulation of somatostatin and somatostatin receptors in neuroendocrine tumors and other types of cancer. Rev Endocr Metab Disord 2021;22(3):495–510. DOI: 10.1007/s11154-020-09607-z

5. Bartsch D.K., Scherübl H. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. Visc Med 2017;33(5):321–2. DOI: 10.1159/000481766

6. Klöppel G. Neuroendocrine neoplasms: dichotomy, origin and classifications. Visc Med 2017;33(5):324–30. DOI: 10.1159/000481390

7. Mafficini A., Scarpa A. Genetics and epigenetics of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Rev 2019;40(2):506–36. DOI: 10.1210/er.2018-00160

8. Vinik A.I., Chaya C. Clinical presentation and diagnosis of neuroendocrine tumors. Hematol Oncol Clin North Am 2016;30(1):21–48. DOI: 10.1016/j.hoc.2015.08.006

9. Cakir M., Dworakowska D., Grossman A. Somatostatin receptor biology in neuroendocrine and pituitary tumours: part 1 – molecular pathways. J Cell Mol Med 2010;14(11):2570–84. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2010.01125.x

10. Watanabe H., Fujishima F., Komoto I. et al. Somatostatin receptor 2 expression profiles and their correlation with the efficacy of somatostatin analogues in gastrointestinal neuroendocrine tumors. Cancers (Basel) 2022;14(3):775. DOI: 10.3390/cancers1403077

11. Hankus J., Tomaszewska R. Neuroendocrine neoplasms and somatostatin receptor subtypes expression. Nucl Med Rev Cent East Eur 2016;19(2):111–7. DOI: 10.5603/NMR.2016.0022

12. Hofland J., Kaltsas G., de Herder W.W. Advances in the diagnosis and management of well-differentiated neuroendocrine neoplasms. Endocr Rev 2020;41(2):371–403. DOI: 10.1210/endrev/bnz004

13. Hu Y., Ye Z., Wang F. et al. Role of somatostatin receptor in pancreatic neuroendocrine tumor development, diagnosis and therapy. Front Endocrinol (Lausanne) 2021;12:679000. DOI: 10.3389/fendo.2021.679000

14. Hallet J., Law C.H.L., Cukier M. et al. Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors: a population-based analysis of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes. Cancer 2015;121(4):589–97. DOI: 10.1002/cncr.29099

15. Vesterinen T., Leijon H., Mustonen H. et al. Somatostatin receptor expression is associated with metastasis and patient outcome in pulmonary carcinoid tumors. J Clin Endocrinol Metab 2019;104(6):2083–93. DOI: 10.1210/jc.2018-01931

16. Моргунов Л.Ю. Аналоги соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей. РМЖ 2019;27(6):10–14. Доступно по: https://www.rmj.ru/articles/onkologiya/Analogi_somatostatina_v_lechenii_neyroendokrinnyh_opuholey/#ixzz75J4HQaUz.

17. Pryyma A., Matinkhoo K., Jia Bu Y. et al. Synthesis and preliminary evaluation of octreotate conjugates of bioactive synthetic amatoxins for targeting somatostatin receptor (sstr2) expressing cells. RSC Chem Biol 2022;3(1):69–78. DOI: 10.1039/d1cb00036e

18. Wang Y., Wang W., Jin K. et al. Somatostatin receptor expression indicates improved prognosis in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm, and octreotide long-acting release is effective and safe in Chinese patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Oncol Lett 2017;13(3):1165–74. DOI: 10.3892/ol.2017.5591

19. Labadzhyan A., Nachtigall L.B., Fleseriu M. et al. Oral octreotide capsules for the treatment of acromegaly: comparison of 2 phase 3 trial results. Pituitary 2021;24(6):943–53. DOI: 10.1007/s11102-021-01163-2

20. Gulde S., Wiedemann T., Schillmaier M. et al. Gender-specific efficacy revealed by head-to-head comparison of pasireotide and octreotide in a representative in vivo model of nonfunctioning pituitary tumors. Cancers (Basel) 2021;13(12):3097. DOI: 10.3390/cancers13123097

21. Pedroncelli A.M. Medical treatment of Cushing’s disease: somatostatin analogues and pasireotide. Neuroendocrinology 2010;92(Suppl 1):120–4. DOI: 10.1159/000314352

22. Streit L., Moog S., Hugel S. et al. Somatostatin analogue pasireotide (SOM230) inhibits catecholamine secretion in human pheochromocytoma cells. Cancer Lett 2022;524:232–44. DOI: 10.1016/j.canlet.2021.10.009

23. Schmid H.A. Pasireotide (SOM230): development, mechanism of action and potential applications. Mol Cell Endocrinol 2008;286(1–2):69–74. DOI: 10.1016/j.mce.2007.09.006

24. Gut P., Czarnywojtek A., Sawicka-Gutaj N. et al. Evaluation of the expression of somatostatin receptors by immunohistochemistry in neuroendocrine tumors of the small intestine. Pol J Pathol 2020;71(1):30–7. DOI: 10.5114/pjp.2020.95413

25. Popa O., Taban S.M., Pantea S. et al. The new WHO classification of gastrointestinal neuroendocrine tumors and immunohistochemical expression of somatostatin receptor 2 and 5. Exp Ther Med 2021;22(4):1179. DOI: 10.3892/etm.2021.10613

26. Коломейцева А.А., Делекторская В.В., Орел Н.Ф. и др. Рецепторы соматостатина как потенциальная терапевтическая мишень в лечении распространенного адренокортикального рака. Клинический случай. Сибирский онкологический журнал 2018;17(2):111–7. DOI: 10.21294/1814-4861-2018-17-2-111-117

27. Гуревич Л.Е., Корсакова Н.А., Воронкова И.А. и др. Иммуногистохимическое определение экспрессии рецепторов к соматостатину 1, 2А, 3 и 5-го типов в нейроэндокринных опухолях различной локализации и степени злокачественности. Альманах клинической медицины 2016;44(4):378–90. DOI: 10.18786/2072-0505-2016-44-4-378-390

28. Franck S.E., Gatto F., van der Lely A.J. et al. Somatostatin receptor expression in GH-secreting pituitary adenomas treated with long-acting somatostatin analogues in combination with pegvisomant. Neuroendocrinology 2017;105(1):44–53. DOI: 10.1159/000448429

29. Балаев А.Н., Осипов В.Н., Федоров В.Е. и др. Синтез и изучение цитотоксической активности аналогов гипоталамического гормона соматостатина. Российский биотерапевтический журнал 2012;11(4):47–53.

30. Борисова Л.М., Киселева М.П., Осипов В.Н. и др. Цитотоксические аналоги цифетрилина (сообщение II). Российский биотерапевтический журнал 2017;2(16):23–9. DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-2-23-29

31. Шпрах З.С., Ярцева И.В., Игнатьева Е.В. и др. Синтез и химико-фармацевтические характеристики аналога соматостатина, обладающего противоопухолевой активностью. Химико-фармацевтический журнал 2014;48(3):19–22. DOI: 10.30906/0023-1134-2014-48-3-19-22

32. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под ред. З.П. Софьина, А.Б. Сыркина, A. Голдина, И. Кляйн. М.: Медицина, 1980. 296 c.

33. Volante M., Brizzi M.P., Faggiano A. et al. Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy. Mod Pathol 2007;20(11):1172–82. DOI: 10.1038/modpathol. 3800954