Сравнение Ридостина Про и Poly(I:C) в качестве адъюванта для противоопухолевой неоантигенной пептидной вакцины

Введение. Эффективность противоопухолевых неоантигенных пептидных вакцин зависит от наличия в их составе адъюванта. Poly(I:C), агонист TRL-3, в качестве адъюванта применяется в мышиных моделях противоопухолевых вакцин, но имеет ограничения для применения у людей. Поэтому актуален поиск новых эффективных адъювантов для включения в состав противоопухолевой неоантигенной пептидной вакцины. Ридостин Про – отечественный препарат, который содержит природный комплекс натриевых солей двуспиральных и односпиральных рибонуклеиновых кислот, является агонистом TLR-3, индуктором интерферона; показана его противовирусная активность. В связи с этим представляет интерес исследование Ридостина Про в качестве адъюванта в составе пептидных неоантигенных вакцин.
Цель исследования – оценить способность адъювантов Ридостин Про и Poly(I:C) усиливать специфический Т-клеточный ответ на неоантигенные синтетические пептиды; определить противоопухолевую эффективность неоантигенной пептидной вакцины с адъювантами Ридостин Про или Poly(I:C).
Материалы и методы. Иммуногенность пептидов после вакцинации с адъювантами Ридостин Про или Poly(I:C) определяли с помощью метода ELISpot. Противоопухолевый эффект адъювантов Ридостин Про или Poly(I:C) оценивали на мышиной модели опухоли В16-F10 по влиянию на скорость роста опухоли и выживаемость мышей.
Результаты. Вакцинация мышей Ридостином Про или Poly(I:C) с неоантигенными пептидами способствовала появлению специфического иммунного ответа к пептидам, входившим в состав вакцины. Ридостин Про и в составе модели вакцины, и при введении без пептида тормозит рост опухоли и увеличивает продолжительность жизни мышей с меланомой B16-F10.
Заключение. Ридостин Про  способствует формированию специфического иммунного ответа на  пептидную вакцину, усиливает ее противоопухолевый эффект. Эти результаты подтверждают, что  Ридостин Про может оказаться эффективным адъювантом для персонализированных неоантигенных пептидных вакцин.

1. Барышникова М.А., Кособокова Е.Н., Косоруков В.С. Неоантигены в иммунотерапии опухолей. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(2):6–14. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-2-6-14.

2. Gouttefangeas C., Rammensee H.-G. Personalized cancer vaccines: adjuvants are important, too. Cancer Immunol Immunother 2018;67(12):1911–8. DOI: 10.1007/s00262-018-2158-4

3. Барышникова М.А., Косоруков В.С. Адъюванты в вакцинотерапии опухолей. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(4):36–44. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-36-44.

4. Matsumoto M., Seya T. TLR3: interferon induction by doublestranded RNA including poly(I:C). Adv Drug Deliv Rev 2008;60(7):805–12. DOI: 10.1016/j.addr.2007.11.005

5. Levine A.S., Levy H.B. Phase I–II trials of poly IC stabilized with poly-L-lysine. Cancer Treat Rep 1978;62(11):1907–12.

6. Ammi R., De Waele J., Willemen Y. et al. Poly(I:C) as cancer vaccine adjuvant: knocking on the door of medical breakthroughs. Pharmacol Ther 2015;146:120–31. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.09.010

7. Jasani B., Navabi H., Adams M. Ampligen: a potential toll-like 3 receptor adjuvant for immunotherapy of cancer. Vaccine 2009;27(25–26):3401–4. DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.01.071

8. Sultan H., Salazar A.M., Celis E. Poly-ICLC, a multi-functional immune modulator for treating cancer. Semin Immunol 2020;49:101414. DOI: 10.1016/j.smim.2020.101414

9. Gürtler C., Bowie A.G. Innate immune detection of microbial nucleic acids. Trends Microbiol 2013;21(8):413–20. DOI: 10.1016/j.tim.2013.04.004

10. Akazawa T., Ebihara T., Okuno M. Antitumor NK activation induced by the Toll-like receptor 3-TICAM-1 (TRIF) pathway in myeloid dendritic cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(1):252–7. DOI: 10.1073/pnas.0605978104

11. Azuma M., Ebihara T., Oshiumi H. Cross-priming for antitumor CTL induced by soluble Ag + polyI:C depends on the TICAM-1 pathway in mouse CD11c(+)/CD8α(+) dendritic cells. Oncoimmunology 2012;1(5):581–92. DOI: 10.4161/onci.19893

12. Robinson R.A., DeVita V.T., Levy H.B. et al. A phase I–II trial of multiple-dose polyriboinosic-polyribocytidylic acid in patients with leukemia or solid tumors. J Natl Cancer Inst 1976;57(3): 599–602. DOI: 10.1093/jnci/57.3.599

13. Levy H.B., Baer G., Baron S. et al. A modified polyriboinosinicpolyribocytidylic acid complex that induces interferon in primates. J Infect Dis 1975;132(4):434–9. DOI: 10.1093/infdis/132.4.434

14. Maluish A.E., Reid J.W., Crisp E.A. et al. Immunomodulatory effects of poly(I,C)-LC in cancer patients. J Biol Response Mod 1985;4(6):656–63.

15. Salazar A.M., Levy H.B., Ondra S. et al. Long-term treatment of malignant gliomas with intramuscularly administered polyinosinic-polycytidylic acid stabilized with polylysine and carboxymethylcellulose: an open pilot study. Neurosurgery 1996;38(6):1096–103; discussion 1103–4.

16. Ott P.A., Hu Z., Keskin D.B. et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature 2017;547(7662):217–21. DOI: 10.1038/nature22991

17. Ott P.A., Hu-Lieskovan S., Chmielowski B. et al. A phase Ib trial of personalized neoantigen therapy plus anti-PD-1 in patients with advanced melanoma, non-small cell lung cancer, or bladder cancer. Cell 2020;183(2):347–362.e24. DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.053

18. Масычева В.И., Сазонов В.С., Морозова Е.Н. и др. Токсические свойства двуспиральной РНК вирусоподобных частиц киллерных дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Антибиотики и медицинская биотехнология 1986;5:374–8.

19. Косоруков В.С., Барышникова М.А., Кособокова Е.Н. и др. Выявление иммунных мутантных неоантигенов в геноме меланомы мыши. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(3):23–30. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-3-23-30

20. Барышникова М.А., Рудакова А.А., Соколова З.А. и др. Оценка противоопухолевой эффективности синтетических неоантигенных пептидов для модели противомеланомной вакцины. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(4):76–81. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-76-81

21. Рудакова А.А., Барышникова М.А., Соколова З.А. и др. Оценка иммуногенности синтетических неоантигенных пептидов для модели противомеланомной вакцины. Российский биотерапевтический журнал 2021;20(2):61–8. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-2-61-68

22. Пономарев А.В., Рудакова А.А., Соколова З.А. и др. Влияние Poly(I:C) и меланомы B16-F10 на иммунофенотип клеток селезенки мышей. Российский биотерапевтический журнал 2021;20(4):51–8. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-4-51-58

23. Sultan H., Fesenkova V.I., Addis D. et al. Designing therapeutic cancer vaccines by mimicking viral infections. Cancer Immunol Immunother 2017;66(2):203–13. DOI: 10.1007/s00262-016-1834-5

24. Castle J.C., Kreiter S., Diekmann J. et al. Exploiting the mutanome for tumor vaccination. Cancer Res 2012;75(5):1081–90. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3722

25. Heil F., Hemmi H., Hochrein H. et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8. Science 2004;303(5663):1526–9. DOI: 10.1126/science.1093620

26. Vasilakos J.P., Tomai M.A. The use of Toll-like receptor 7/8 agonists as vaccine adjuvants. Expert Rev Vaccines 2013;12(7):809–19. DOI: 10.1586/14760584.2013.811208