Технологические аспекты создания неопептидных вакцин

Персонализированные неоантигенные вакцины представляют собой группу индивидуально разработанных противоопухолевых вакцин, которые усиливают собственные антигенспецифические иммунные ответы пациентов. К ним относятся вакцины на основе дендритных клеток, ДНК, мРНК и синтетических пептидов. В результате анализа 98 клинических исследований неоантигенных вакцин из базы данных СlinicalTrials.gov установлено, что пептидные вакцины являются одними из самых исследуемых противораковых вакцин – на них приходится около 50 % клинических испытаний. Они состоят, как правило, из смеси длинных или коротких пептидов, растворенных в зависимости от их свойств в соответствующем растворителе, и адъюванта, который стабилизирует и повышает их эффективность. Наиболее применяемыми иммуноадъювантами при составлении композиции неопептидной вакцины являются агонисты toll-подобных рецепторов (poly-ICLC) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Создание неоантигенных вакцин, в отличие от других типов вакцин, сопряжено с рядом проблем. Процесс должен охватывать и подтверждать различные этапы, связанные с разработкой, производством и введением вакцин, чтобы максимизировать их эффективность и безопасность. В технологии производства пептидных вакцин можно выделить 3 основных этапа: 1) скрининг и идентификация неоэпитопов с использованием подходов компьютерного прогнозирования, коиммунопреципитации, масс-спектрометрии и цитотоксических экспериментов; 2) синтез пептидов методами стандартной твердофазной синтетической пептидной химии; 3) собственно получение вакцинного препарата, пригодного для хранения, транспортировки и введения пациенту. С учетом специфичности препарата производственный процесс должен осуществляться строго в соответствии со стандартами Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice) с обязательным контролем качества промежуточных и готовых продуктов

1. Blass E., Ott P.A. Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Clin Oncol 2021;18(4):215–29. DOI: 10.1038/s41571-020-00460-2

2. Sobhani N., Scaggiante B., Morris R. et al. Therapeutic cancer vaccines: from biological mechanisms and engineering to ongoing clinical trials. Cancer Treat Rev 2022;109:102429. DOI: 10.1016/j.ctrv.2022.1/02429

3. Papież M.A., Krzyściak W. Biological therapies in the treatment of cancer-update and new directions. Int J Mol Sci 2021;22(21):11694. DOI: 10.3390/ijms222111694

4. Charneau J., Suzuki T., Shimomura M. et al. Peptide-based vaccines for hepatocellular carcinoma: a review of recent advances. J Hepatocell Carcinoma 2021;8:1035–54. DOI: 10.2147/JHC.S291558

5. Ferrall L., Lin K.Y., Roden R.B.S. et al. Cervical cancer immunotherapy: facts and hopes. Clin Cancer Res 2021;27(18):4953–73. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2833

6. Tang M., Cai J.H., Diao H.Y. et al. The progress of peptide vaccine clinical trials in gynecologic oncology. Hum Vaccin Immunother 2022;18(5):2062982. DOI: 10.1080/21645515.2022.2062982

7. Zhao X., Pan X., Wang Y., Zhang Y. Targeting neoantigens for cancer immunotherapy. Biomark Res 2021;9(1):61. DOI: 10.1186/s40364-021-00315-7

8. Lee H.H., Hong S.H., Rhee J.H., Lee S.E. Optimal long peptide for flagellin-adjuvanted HPV E7 cancer vaccine to enhance tumor suppression in combination with anti-PD-1. Transl Cancer Res 2022;11(6):1595–602. DOI: 10.21037/tcr-21-2798

9. Chen Z., Zhang S., Han N. et al. A Neoantigen-based peptide vaccine for patients with advanced pancreatic cancer refractory to standard treatment. Front Immunol 2021;12:691605. DOI: 10.3389/fimmu.2021.691605

10. Zhou W.J., Qu Z., Song C.Y. et al. NeoPeptide: an immunoinformatic database of T-cell-defined neoantigens. Database (Oxford) 2019;2019:baz128. DOI: 10.1093/database/baz128

11. Chen H., Li Z., Qiu L. et al. Personalized neoantigen vaccine combined with PD-1 blockade increases CD8+ tissue-resident memory T-cell infiltration in preclinical hepatocellular carcinoma models. J Immunother Cancer 2022;10(9):e004389. DOI: 10.1136/jitc-2021-004389

12. De Waele J., Verhezen T., van der Heijden S. et al. A systematic review on poly(I:C) and poly-ICLC in glioblastoma: adjuvants coordinating the unlocking of immunotherapy. J Exp Clin Cancer Res 2021;40(1):213. DOI: 10.1186/s13046-021-02017-2

13. Dillman R.O. An update on GM-CSF and its potential role in melanoma management. Melanoma Manag 2020;7(3):MMT49. DOI: 10.2217/mmt-2020-0011

14. Kumar A., Taghi Khani A., Sanchez Ortiz A., Swaminathan S. GM-CSF: a double-edged sword in cancer immunotherapy. Front Immunol 2022;13:901277. DOI: 10.3389/fimmu.2022.901277

15. Mørk S.K., Kadivar M., Bol K.F. et al. Personalized therapy with peptide-based neoantigen vaccine (EVX-01) including a novel adjuvant, CAF®09b, in patients with metastatic melanoma. Oncoimmunology 2022;11(1):2023255. DOI: 10.1080/2162402X. 2021.2023255

16. Jing Z., Wang S., Xu K. et al. A potent micron neoantigen tumor vaccine GP-Neoantigen induces robust antitumor activity in multiple tumor models. Adv Sci (Weinh) 2022;9(24):e2201496. DOI: 10.1002/advs.202201496

17. Oosting L.T., Franke K., Martin M.V. et al. Development of a personalized tumor neoantigen based vaccine formulation (FRAME-001) for use in a phase II trial for the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Pharmaceutics 2022;14(7):1515. DOI: 10.3390/pharmaceutics14071515

18. Sha H., Liu Q., Xie L. et al. Case report: pathological complete response in a lung metastasis of phyllodes tumor patient following treatment containing peptide neoantigen nano-vaccine. Front Oncol 2022;12:800484. DOI: 10.3389/fonc.2022.800484

19. Li F., Deng L., Jackson K.R. et al. Neoantigen vaccination induces clinical and immunologic responses in non-small cell lung cancer patients harboring EGFR mutations. J Immunother Cancer 2021;9(7):e002531. DOI: 10.1136/jitc-2021-002531 Erratum in: J Immunother Cancer 2021;9(9):1.

20. Buck H.W. Imiquimod (Aldara cream). Infect Dis Obstet Gynecol 1998;6(2):49–51. DOI: 10.1002/(SICI)1098-0997(1998)6:2<49::AID-IDOG3>3.0.CO;2-2

21. Bubna A.K. Imiquimod – its role in the treatment of cutaneous malignancies. Indian J Pharmacol 2015;47(4):354–9. DOI: 10.4103/0253-7613.161249

22. Tambunlertchai S., Geary S.M., Salem A.K. Topically applied resiquimod versus imiquimod as a potential adjuvant in melanoma treatment. Pharmaceutics 2022;14(10):2076. DOI: 10.3390/pharmaceutics14102076

23. Reynolds C.R., Tran S., Jain M., Narendran A. Neoantigen cancer vaccines: generation, optimization, and therapeutic targeting strategies. Vaccines (Basel) 2022;10(2):196. DOI: 10.3390/vaccines10020196

24. Hellmann M.D., Snyder A. Making it personal: neoantigen vaccines in metastatic melanoma. Immunity 2017;47(2):221–3. DOI: 10.1016/j.immuni.2017.08.001

25. Li L., Goedegebuure S.P., Gillanders W.E. Preclinical and clinical development of neoantigen vaccines. Ann Oncol 2017;28(suppl_12):xii11-xii7. DOI: 10.1093/annonc/mdx681

26. Lang F., Schrörs B., Löwer M. et al. Identification of neoantigens for individualized therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Drug Discov 2022;21(4):261–82. DOI: 10.1038/s41573-021-00387-y

27. Khodadoust M.S., Olsson N., Wagar L.E. et al. Antigen presentation profiling reveals recognition of lymphoma immunoglobulin neoantigens. Nature 2017;543(7647):723–7. DOI: 10.1038/nature21433

28. Chen P., Fang Q.X., Chen D.B., Chen H.S. Neoantigen vaccine: an emerging immunotherapy for hepatocellular carcinoma. World J Gastrointest Oncol 2021;13(7):673–83. DOI: 10.4251/wjgo.v13.i7.673

29. Rubinsteyn A., Kodysh J., Hodes I. et al. Computational pipeline for the PGV-001 neoantigen vaccine trial. Front Immunol 2018;8:1807. DOI: 10.3389/fimmu.2017.01807

30. Long G.V., Ferrucci P.F., Khattak A. et al. KEYNOTE – D36: personalized immunotherapy with a neoepitope vaccine, EVX-01 and pembrolizumab in advanced melanoma. Future Oncol 2022. Ahead of print. DOI: 10.2217/fon-2022-0694

31. Tang Y., Wang Y., Wang J. et al. TruNeo: an integrated pipeline improves personalized true tumor neoantigen identification. BMC Bioinformatics 2020;21(1):532. DOI: 10.1186/s12859-020-03869-9

32. Hundal J., Kiwala S., McMichael J. et al. pVACtools: a computational toolkit to identify and visualize cancer neoantigens. Cancer Immunol Res 2020;8(3):409–20. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-19-0401

33. Shao X.M., Bhattacharya R., Huang J. et al. High-throughput prediction of MHC class I and II neoantigens with MHCnuggets. Cancer Immunol Res 2020;8(3):396–408. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-19-0464

34. Cai Z., Su X., Qiu L. et al. Personalized neoantigen vaccine prevents postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma patients with vascular invasion. Mol Cancer 2021;20(1):164. DOI: 10.1186/s12943-021-01467-8

35. Harari A., Sarivalasis A., de Jonge K. et al. A Personalized neoantigen vaccine in combination with platinum-based chemotherapy induces a T-Cell response coinciding with a complete response in endometrial carcinoma. Cancers (Basel) 2021;13(22):5801. DOI: 10.3390/cancers13225801

36. Keskin D.B., Anandappa A.J., Sun J. Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial. Nature 2019;565(7738):234–9. DOI: 10.1038/s41586-018-0792-9

37. Ott P.A., Hu Z., Keskin D.B. et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature 2017;547(7662):217–21. DOI: 10.1038/nature22991

38. Ott P.A., Hu-Lieskovan S., Chmielowski B. et al. A phase Ib trial of personalized neoantigen therapy plus anti-PD-1 in patients with advanced melanoma, non-small cell lung cancer, or bladder cancer. Cell 2020;183(2):347–62.e24. DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.053

39. Shou J., Mo F., Zhang S. et al. Combination treatment of radiofrequency ablation and peptide neoantigen vaccination: promising modality for future cancer immunotherapy. Front Immunol 2022;13:1000681. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1000681