Пептидные противоопухолевые вакцины, направленные на HER2/neu

Противоопухолевые вакцины направлены на коррекцию клеточного иммунитета путем преодоления иммунологической толерантности с ускользанием от надзора за счет специфической презентации опухолеассоциированных или опухольспецифичных антигенов иммунокомпетентным клеткам. Целью настоящего обзора стало изучение современных стратегий разработки противоопухолевых вакцин, содержащих эпитопы HER2/neu-рецепторов, выполняющих роль опухолеассоциированных антигенов. Подходы к созданию таких вакцин классифицируются по направленности на Т-клеточное звено или В-клетки, по выбору и длине используемых эпитопов или по применению специфических адъювантов.
В обзоре представлены сведения по данной теме, полученные из более чем 50 публикаций за последние 20 лет, найденных в наиболее значимых источниках цитирования. Текст рубрифицирован для удобства восприятия учеными разных специальностей и завершен кратким заключением с акцентом на перспективах развития. Рассмотрены результаты клинических исследований вакцин с анализом иммунологических особенностей результатов иммунотерапии, в основном рака молочной железы с экспрессией HER2/neu. Приведены данные, отражающие эффективность (выживаемость, время до прогрессирования) и роль разных факторов, влияющих на продолжительность экспозиции антигена в органах лимфатической системы. Кроме того, описаны результаты сопутствующего применения таргетных иммунных препаратов с оценкой выбора конкретного фрагмента рецептора-антигена в качестве презентируемого эпитопа, а также его внутри- или внеклеточного расположения. Сравниваются вакцины, нацеленные на разные комплексы гистосовместимости. В обзоре прослежена эволюция вакцинных препаратов от простейших, содержащих короткие пептидные последовательности, до сложных комбинированных систем, включая вирусные векторы. Внимание уделено разным методологическим подходам, используемым при разработке такого рода лекарственных препаратов: от компьютерного дизайна до фагового дисплея в экспериментах in vitro/in vivo. Акцент сделан на проблеме персонализированного подхода к вакцинотерапии онкологического пациента, связанной с мутационным процессом, протекающим внутри опухолей и приводящим к появлению уникальных опухолеассоциированных антигенов. Обсуждается участие компонентов системы комплемента в антителоопосредованном лизисе опухолевых клеток, индуцированном представленными вакцинами.
Таким образом, обзор знакомит читателей с существующими направлениями создания иммунных препаратов, призванных подавить развитие опухолевого процесса за счет активации собственных иммунных сил организма, и перспективой их развития.

1. Wiemann B., Starnes C.O. Coley’s toxins, tumor necrosis factor and cancer research: a historical perspective. Pharmacol Ther 1994;64(3):529–64. DOI: 10.1016/0163-7258(94)90023-x

2. Bot A. The landmark approval of Provenge, what it means to immunology and “in this issue”: the complex relation between vaccines and autoimmunity. Int Rev Immunol 2010;29(3):235–8. DOI: 10.3109/08830185.2010.490777

3. Ledford H. Melanoma drug wins US approval. Nature 2011;471(7340):561. DOI: 10.1038/471561a

4. Ullen H., Blom U., Blomgren H., von Holst H. Blood lymphocyte subsets in patients with primary intracranial tumours. Correlation to histological tumour type and anatomical site. Acta Neurochir (Wien) 1986;81(3–4):100–5. DOI: 10.1007/BF01401229

5. Bodmer S., Strommer K., Frei K. et al. Immunosuppression and transforming growth factor-beta in glioblastoma. Preferential production of transforming growth factor-beta 2. J Immunol 1989;143(10):3222–9.

6. Jackson C., Ruzevick J., Phallen J. et al. Challenges in immunotherapy presented by the glioblastoma multiforme microenvironment. Clin Dev Immunol 2011;2011:732413. DOI: 10.1155/2011/732413

7. Fadul C.E., Fisher J.L., Gui J. et al. Immune modulation effects of concomitant temozolomide and radiation therapy on peripheral blood mononuclear cells in patients with glioblastoma multiforme. Neuro Oncol 2011;13(4):393–400. DOI: 10.1093/neuonc/noq204

8. O’Regan K.N., Jagannathan J.P., Ramaiya N., Hodi F.S. Radiologic aspects of immune-related tumor response criteria and patterns of immune-related adverse events in patients undergoing ipilimumab therapy. AJR Am J Roentgenol 2011;197(2):W241–6. DOI: 10.2214/AJR.10.6032

9. Rock K.L., Shen L. Cross-presentation: underlying mechanisms and role in immune surveillance. Immunol Rev 2005;207: 166–83. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2005.00301.x

10. Phuphanich S., Wheeler C.J., Rudnick J.D. et al. Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed glioblastoma. Cancer Immunol Immunother 2013;62(1):125–35. DOI: 10.1007/s00262-012-1319-0

11. Hollingsworth R.E., Jansen K. Turning the corner on therapeutic cancer vaccines. NPJ Vaccines 2019;4:7. DOI: 10.1038/s41541-019-0103-y

12. Schneble E., Clifton G.T., Hale D.F., Peoples G. Peptide-based cancer vaccine strategies and clinical results. Methods Mol Biol 2016;1403:797–817. DOI: 10.1007/978-1-4939-3387-7_46

13. Zhu S.-Y., Yu K.-D. Breast cancer vaccines: disappointing or promising? Front Immunol 2022;13:828386. DOI: 10.3389/fimmu.2022.828386

14. Ladjemi M.Z., Jacot W., Chardès T. et al. Anti-HER2 vaccines: new prospects for breast cancer therapy. Cancer Immunol Immunother 2010;59(9):1295–312. DOI: 10.1007/s00262-010-0869-2

15. Costa R., Czerniecki B.J. Clinical development of immunotherapies for HER2+ breast cancer: a review of HER2-directed monoclonal antibodies and beyond. NPJ Breast Cancer 2020;6:10. DOI: 10.1038/s41523-020-0153-3

16. Clifton G.T., Hale D., Vreeland T.J. et al. Results of a randomized phase IIb trial of nelipepimut-S + trastuzumab versus trastuzumab to prevent recurrences in patients with high-risk HER2 low-expressing breast cancer. Clin Cancer Res 2020;26(11):2515–23. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2741

17. Mittendorf E.A., Lu B., Melisko M. et al. Efficacy and safety analysis of nelipepimut-S vaccine to prevent breast cancer recurrence: a randomized, multicenter, phase III clinical trial. Clin Cancer Res 2019;25(14):4248–54. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2867

18. Mittendorf E.A., Clifton G.T., Holmes J.P. et al. Final report of the phase I/II clinical trial of the E75 (nelipepimut-S) vaccine with booster inoculations to prevent disease recurrence in high-risk breast cancer patients. Ann Oncol 2014;25(9):1735–42. DOI: 10.1093/annonc/mdu211

19. Carmichael M.G., Benavides L.C., Holmes J.P. et al. Results of the first phase 1 clinical trial of the HER-2/neu peptide (GP2) vaccine in disease-free breast cancer patients. Cancer 2010;116(2):292–301. DOI: 10.1002/cncr.24756

20. Mittendorf E.A., Ardavanis A., Litton J.K. et al. Primary analysis of a prospective, randomized, single-blinded phase II trial evaluating the HER2 peptide GP2 vaccine in breast cancer patients to prevent recurrence. Oncotarget 2016;7(40):66192–201. DOI: 10.18632/oncotarget.11751

21. Mittendorf E.A., Ardavanis A., Symanowski J. et al. Primary analysis of a prospective, randomized, single-blinded phase II trial evaluating the HER2 peptide AE37 vaccine in breast cancer patients to prevent recurrence. Ann Oncol 2016;27(7):1241–8. DOI: 10.1093/annonc/mdw150

22. Curiel T.J., Coukos G., Zou L. et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat Med 2004;10(9): 942–9. DOI: 10.1038/nm1093

23. Roepman P., Schuurman A., Delahaye L.J. et al. A gene expression profile for detection of sufficient tumour cells in breast tumour tissue: microarray diagnosis eligibility. BMC Med Genomics 2009;2:52. DOI: 10.1186/1755-8794-2-52

24. Melief C.J., van der Burg S.H. Immunotherapy of established (pre)malignant disease by synthetic long peptide vaccines. Nat Rev Cancer 2008;8(5):351–60. DOI: 10.1038/nrc2373

25. Disis M.L., Gooley T.A., Rinn K. et al. Generation of T-cell immunity to the HER-2/neu protein after active immunization with HER-2/neu peptide-based vaccines. J Clin Oncol 2002;20(11):2624–32. DOI: 10.1200/JCO.2002.06.171

26. Disis M.L., Goodell V., Schiffman K., Knutson K.L. Humoral epitope-spreading following immunization with a HER-2/neu peptide based vaccine in cancer patients. J Clin Immunol 2004;24(5):571–8. DOI: 10.1023/B:JOCI.0000040928.67495.52

27. Mittendorf E.A., Storrer C.E., Foley R.J. et al. Evaluation of the HER2/neu-derived peptide GP2 for use in a peptide-based breast cancer vaccine trial. Cancer 2006;106(11):2309–17. DOI: 10.1002/cncr.21849

28. Mittendorf E.A., Clifton G.T., Holmes J.P. et al. Clinical trial results of the HER-2/neu (E75) vaccine to prevent breast cancer recurrence in high-risk patients: from US Military Cancer Institute Clinical Trials Group Study I-01 and I-02. Cancer 2012;118(10):2594–602. DOI: 10.1002/cncr.26574

29. Obst R., van Santen H.M., Melamed R. et al. Sustained antigen presentation can promote an immunogenic T cell response, like dendritic cell activation. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(39):15460–5. DOI: 10.1073/pnas.0707331104

30. Salazar L.G., Coveler A.L., Swensen R.E. et al. Kinetics of tumor-specific T-cell response development after active immunization in patients with HER-2/neu overexpressing cancers. Clin Immunol 2007;125(3):275–80. DOI: 10.1016/j.clim.2007.08.006

31. Disis M.L., Wallace D.R., Gooley T.A. et al. Concurrent trastuzumab and HER2/neu-specific vaccination in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27(28):4685–92. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.6789

32. Holmes J.P., Benavides L.C., Gates J.D. et al. Results of the first phase I clinical trial of the novel II-key hybrid preventive HER-2/neu peptide (AE37) vaccine. J Clin Oncol 2008;26(20):3426–33. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.7842

33. Mittendorf E.A., Holmes J.P., Murray J.L. et al. CD4+ T cells in antitumor immunity: utility of an li-key HER2/neu hybrid peptide vaccine (AE37). Expert Opin Biol Ther 2009;9(1):71–8. DOI: 10.1517/14712590802614538

34. Peoples G.E., Gurney J.M., Hueman M.T. et al. Clinical trial results of a HER2/neu (E75) vaccine to prevent recurrence in high-risk breast cancer patients. J Clin Oncol 2005;23(30):7536–45. DOI: 10.1200/JCO.2005.03.047

35. Holmes J.P., Clifton G.T., Patil R. et al. Use of booster inoculations to sustain the clinical effect of an adjuvant breast cancer vaccine: from US Military Cancer Institute Clinical Trials Group Study I-01 and I-02. Cancer 2011;117(3):463–71. DOI: 10.1002/cncr.25586

36. Benavides L.C., Sears A.K., Gates J.D. et al. Comparison of different HER2/neu vaccines in adjuvant breast cancer trials: implications for dosing of peptide vaccines. Expert Rev Vaccines 2011;10(2):201–10. DOI: 10.1586/erv.10.167

37. McCarthy P.M., Clifton G.T., Vreeland T.J. et al. AE37: a HER2-targeted vaccine for the prevention of breast cancer recurrence. Expert Opin Investig Drugs 2021;30(1):5–11. DOI: 10.1080/1354 3784.2021.1849140

38. O’Shea A.E., Clifton G.T., Peoples G.E. Results from a randomized trial combining trastuzumab with a peptide vaccine suggest a role for HER2-targeted therapy in triple-negative breast cancer. Oncotarget 2021;12(23):2318–9. DOI: 10.18632/oncotarget.27998

39. Yip Y.L., Smith G., Koch J. et al. Identification of epitope regions recognized by tumor inhibitory and stimulatory anti- ErbB-2 monoclonal antibodies: implications for vaccine design. J Immunol 2001;166(8):5271–8. DOI: 10.4049/jimmunol.166.8.5271

40. Garrett J.T., Rawale S., Allen S.D. et al. Novel engineered trastuzumab conformational epitopes demonstrate in vitro and in vivo antitumor properties against HER-2/neu. J Immunol 2007;178(11):7120–31. DOI: 10.4049/jimmunol.178.11.7120

41. Riemer A.B., Klinger M., Wagner S. et al. Generation of peptide mimics of the epitope recognized by trastuzumab on the oncogenic protein Her-2/neu. J Immunol 2004;173(1):394–401. DOI: 10.4049/jimmunol.173.1.394

42. Riemer A.B., Kraml G., Scheiner O. et al. Matching of trastuzumab (Herceptin) epitope mimics onto the surface of Her-2/neu – a new method of epitope definition. Mol Immunol 2005;42(9):1121–4. DOI: 10.1016/j.molimm.2004. 11.003

43. Miyako H., Kametani Y., Katano I. et al. Antitumor effect of new HER2 peptide vaccination based on B cell epitope. Anticancer Res 2011;31(10):3361–8.

44. Dakappagari N.K., Pyles J., Parihar R. et al. A chimeric multi-human epidermal growth factor receptor-2 B cell epitope peptide vaccine mediates superior antitumor responses. J Immunol 2003;170(8):4242–53. DOI: 10.4049/jimmunol.170.8.4242

45. Jasinska J., Wagner S., Radauer C. et al. Inhibition of tumor cell growth by antibodies induced after vaccination with peptides derived from the extracellular domain of Her-2/neu. Int J Cancer 2003;107(6):976–83. DOI: 10.1002/ijc.11485.

46. Nahta R., Esteva F.J. Herceptin: mechanisms of action and resistance. Cancer Lett 2006;232(2):123–38. DOI: 10.1016/j.canlet.2005.01.041

47. Wagner S., Jasinska J., Breiteneder H. et al. Delayed tumor onset and reduced tumor growth progression after immunization with a Her-2/neu multi-peptide vaccine and IL-12 in c-neu transgenic mice. Breast Cancer Res Treat 2007;106(1):29–38. DOI: 10.1007/s10549-006-9469-4

48. Wiedermann U., Wiltschke C., Jasinska J. et al. A virosomal formulated Her-2/neu multi-peptide vaccine induces Her-2/neu-specific immune responses in patients with metastatic breast cancer: a phase I study. Breast Cancer Res Treat 2010;119(3):673–83. DOI: 10.1007/s10549-009-0666-9

49. Moser C., Amacker M., Zurbriggen R. Influenza virosomes as a vaccine adjuvant and carrier system. Expert Rev Vaccines 2011;10(4):437–46. DOI: 10.1586/erv.11.15

50. Decker T., Fischer G., Bucke W. et al. Increased number of regulatory T cells (T-regs) in the peripheral blood of patients with Her-2/neu-positive early breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138(11):1945–50. DOI: 10.1007/s00432-012-1258-3

51. Generali D., Bates G., Berruti A. et al. Immunomodulation of FOXP3+ regulatory T cells by the aromatase inhibitor letrozole in breast cancer patients. Clin Cancer Res 2009;15(3):1046–51. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1507

52. Tan A.R., Alexe G., Reiss M. Transforming growth factor-beta signaling: emerging stem cell target in metastatic breast cancer? Breast Cancer Res Treat 2009;115(3):453–95. DOI: 10.1007/s10549-008-0184-1

53. Maeda K., Hazama S., Tokuno K. et al. Impact of chemotherapy for colorectal cancer on regulatory T-cells and tumor immunity. Anticancer Res 2011;31(12):4569–74.

54. Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A. et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376(9742):687–97. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X