Экспрессия мономорфных HLA-детерминант, трансферринового рецептора 1 (TfR1) при молекулярных подтипах рака молочной железы

Введение. В современной стратегии лечения рака широко используются иммунотропные препараты. Важное значение придается иммунологическим маркерам опухоли, которые определяют прогноз заболевания, эффективность лечения. Поэтому изучение их экспрессии является одним из ведущих научных направлений. Особый интерес представляет изучение мономорфных HLA-детерминант, трансферринового рецептора 1 (TfR1) в зависимости от биологического подтипа рака молочной железы.

Цель исследования – оценить экспрессию молекул HLA I, II классов, TfR1 клетками рака молочной железы и определить их взаимосвязь с молекулярно-биологическим подтипом опухоли.

Материалы и методы. В данную работу включены 120 больных раком молочной железы, которые получали лечение в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Преобладали больные со II и III стадиями опухоли: 56,7 % и 33,4 % соответственно. Чаще отмечалась умеренная степень дифференцировки (G₂). Люминальный подтип составил 47,5 % (n = 57), нелюминальный – 52,5 % (n = 50). Иммунофенотипирование первичной опухоли выполнено методом иммунофлуоресценции на криостатных срезах. Оценка реакции проводилась с помощью люминесцентного микроскопа ZEISS Axioscope 5 (Zeiss AG, Германия). Изучена частота экспрессии молекул HLA I класса, HLA-DR, TfR1, инфильтрация опухоли СD45+-, CD38+-клетками в зависимости от молекулярного подтипа рака молочной железы.

Результаты. Установлено, что частота экспрессии мономорфных детерминант HLA I класса при люминальном и нелюминальном подтипах рака молочной железы была сопоставима; HLA-DR-антиген экспрессировался достоверно чаще при люминальном подтипе рака молочной железы: 37,3 % и 18,0 % соответственно, р = 0,022. Частота экспрессии TfR1 была достоверно выше при люминальном подтипе рака по сравнению с нелюминальным, р = 0,014. Преимущественно отмечался мономорфный тип реакции – в 76,5 % случаев (n = 39). Мозаичный тип реакции TfR1 отмечен в 7,8 % образцов. При нелюминальном раке мономорфная экспрессия TfR1 выявлена в 50,0 % случаев (n = 30), а мозаичная экспрессия – в 20,0 % (n = 12). Установлена выраженная степень лимфоидной инфильтрации, в частности плазмоцитарной, при нелюминальном подтипе рака молочной железы: 70,7 % (n = 29) и 35,0 % (n = 14) при нелюминальном и люминальном подтипах соответственно, р = 0,001. Отмечена ассоциация экспрессии молекул HLA I класса с выраженностью общелейкоцитарной инфильтрации, р = 0,007.

Заключение. Частота экспрессии мономорфных детерминант HLA I класса не различалась при молекулярных подтипах рака молочной железы. Экспрессия молекул HLA II класса достоверно чаще наблюдалась при люминальном подтипе рака молочной железы. Экспрессия мономорфных детерминант HLA I класса связана со степенью лимфоидной инфильтрации опухоли. При нелюминальном подтипе плазмоцитарная инфильтрация более выражена. Экспрессия трансферриновых рецепторов достоверно более выражена при люминальном подтипе.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–49. DOI: 10.3322/caac.21660

2. McCormack V., McKenzie F., Foerster M. et al. Breast cancer survival and survival gap apportionment in sub-Saharan Africa (ABC-DO): a prospective cohort study. Lancet Glob Health 2020;8(9):e1203–12. DOI: 10.1016/S2214-109X(20)30261-8

3. Пак Д.Д., Рассказова Е.А., Данилова Г.В. Подтипы рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2012;(3–4):13–8.

4. Рябчиков Д.А., Безнос О.А., Дудина И.А. и др. Диссеминированные опухолевые клетки у пациентов с люминальным раком молочной железы. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(1):53–7. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-1-53-57

5. Blum J.S., Wearsch P.A., Cresswell P. Pathways of antigen processing. Annu Rev Immunol 2013;31:443–73. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-095910

6. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипирования в диагностике и прогнозе рака молочной железы. Иммунология гемопоэза 2009;1(9):8–52.

7. Буров Д.А., Безнос О.А., Воротников И.К. и др. Клиническое значение экспрессии молекул гистосовместимости на клетках рака молочной железы. Иммунология гемопоэза 2016;2(14):33–53.

8. Беришвили А.И., Тупицын Н.Н., Лактионов К.П. Иммунофенотипическая характеристика отечно-инфильтративной формы рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2009;(3–4):15–19.

9. Habashy H.O., Powe D.G., Staka C.M. et al. Transferrin receptor (CD71) is a marker of poor prognosis in breast cancer and can predict response to tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2010;119(2):283–93. DOI: 10.1007/s10549-009-0345-x

10. Greene C.J., Attwood K., Sharma N.J. et al. Transferrin receptor 1 upregulation in primary tumor and downregulation in benign kidney is associated with progression and mortality in renal cell carcinoma patients. Oncotarget 2017;8(63):107052–75. DOI: 10.18632/oncotarget.22323

11. Jamnongkan W., Thanan R., Techasen A. et al. Upregulation of transferrin receptor-1 induces cholangiocarcinoma progression via induction of labile iron pool. Tumour Biol 2017;39(7): 1010428317717655. DOI: 10.1177/1010428317717655

12. Chan K.T., Choi M.Y., Lai K.K. et al. Overexpression of transferrin receptor CD71 and its tumorigenic properties in esophageal squamous cell carcinoma. Oncol Rep 2014;31(3):1296–304. DOI: 10.3892/and 2014.2981

13. Rosager A.M., Sørensen M.D., Dahlrot R.H. et al. Transferrin receptor-1 and ferritin heavy and light chains in astrocytic brain tumors: expression and prognostic value. PLoS One 2017;12(8):e0182954. DOI: 10.1371/journal.pone.0182954

14. Leung T.H., Tang H.W., Siu M.K. et al. CD71+ population enriched by HPV-E6 protein promotes cancer aggressiveness and radioresistance in cervical cancer cells. Mol Cancer Res 2019;17(9):1867–80. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0068

15. Kang M.K., Hur B.I., Ko M.H. et al. Potential identity of multi-potential cancer stem-like subpopulation after radiation of cultured brain glioma. BMC Neurosci 2008;9:15. DOI: 10.1186/1471-2202-9-15

16. Ohkuma M., Haraguchi N., Ishii H. et al. Absence of CD71 transferrin receptor characterizes human gastric adenosquamous carcinoma stem cells. Ann Surg Oncol 2012;19(4):1357–64. DOI: 10.1245/s10434-011-1739-7

17. Sinn B.V., Weber K.E., Schmitt W.D. et al. Human leucocyte antigen class I in hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: association with response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res 2019;21(1):142. DOI: 10.1186/s13058-019-1231-z

18. Pedersen M.H., Hood B.L., Beck H.C. et al. Downregulation of antigen presentation-associated pathway proteins is linked to poor outcome in triple-negative breast cancer patient tumors. Oncoimmunology 2017;6(5):e1305531. DOI: 10.1080/2162402X. 2017.1305531

19. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez J.A. et al. The transferrin receptor part I: biology and targeting with cytotoxic antibodies for the treatment of cancer. Clin Immunol 2006;121(2):144–58. DOI: 10.1016/j.clim.2006.06.010

20. Shen Y., Li X., Dong D. et al. Transferrin receptor 1 in cancer: a new sight for cancer therapy. Am J Cancer Res 2018;8(6):916–31.

21. Basuli D., Tesfay L., Deng Z. et al. Iron addiction: a novel therapeutic target in ovarian cancer. Oncogene 2017;36(29):4089–99. DOI: 10.1038/onc.2017.11

22. Чулкова С.В., Шолохова Е.Н., Поддубная И.В. и др. Анализ взаимосвязи трансферринового рецептора 1 (TfR1) с клинико-морфологическими и иммунофенотипическими характеристиками рака молочной железы. Современная Онкология 2022;24(3):355–60. DOI: 10.26442/18151434.2022.3.201821

23. Sobral-Leite M., Van de Vijver K., Michaut M. et al. Assessment of PD-L1 expression across breast cancer molecular subtypes, in relation to mutation rate, BRCA1-like status, tumor-infiltrating immune cells and survival. Oncoimmunology 2018;7(12):e1509820. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1509820

24. Denkert C., von Minckwitz G., Darb-Esfahani S. et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol 2018;19(1):40–50. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30904-X

25. De Groot A.F., Blok E.J., Charehbili A. et al. Strong CD8+ lymphocyte infiltration in combination with expression of HLA class I is associated with better tumor control in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2019;175(3):605–15. DOI: 10.1007/s10549-019-05195-y

26. Енгай Д.А., Поддубная И.В., Тупицын Н.Н., Мечетнер Е.Б. Клинико-иммунологическое значение MDR1/PGP 170 при раке молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2008;3:41–3.

27. Abuzaid H., Abdelrazig S., Ferreira L. et al. Apoferritin-encapsulated Jerantinine A for transferrin receptor targeting and enhanced selectivity in breast cancer therapy. ACS Omega 2022;7(25):21473–82. DOI: 10.1021/acsomega.2c00997

28. Candelaria P.V., Leoh L.S., Penichet M.L., Daniels-Wells T.R. Antibodies targeting the transferrin receptor 1 (TfR1) as direct anti-cancer agents. Front Immunol 2021;12:607692. DOI: 10.3389/fimmu.2021.607692

29. Cao J., Hu C., Xu J. et al. Aberrant expression TFR1/CD71 in gastric cancer identifies a novel potential prognostic marker and therapeutic target. Evid Based Complement Alternat Med 2022;2022:4257342. DOI: 10.1155/2022/4257342.

30. Axelrod M.L., Cook R.S., Johnson D.B., Balko J.M. Biological consequences of MHC-II expression by tumor cells in cancer. Clin Cancer Res 2019;25(8):2392–402. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3200

31. Webb E.S., Liu P., Baleeiro R. et al. Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy. J Biomed Res 2018;32(5):317–26. DOI: 10.7555/JBR.31.20160168

32. Чулкова С.В., Шолохова Е.Н., Поддубная И.В. и др. HLA-мономорфные детерминанты первичной опухоли у больных раком молочной железы. Российский биотерапевтический журнал 2022;21(2):56–66. DOI:10.17650/1726-9784-2022-21-2-56-66

33. Ashizawa T., Iizuka A., Nonomura C. et al. Antitumor effect of programmed death-1 (PD-1) blockade in humanized the NOG-MHC double knockout mouse. Clin Cancer Res 2017;23(1):149–58. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0122

34. Rodig S.J., Gusenleitner D., Jackson D.G. et al. MHC proteins confer differential sensitivity to CTLA-4 and PD-1 blockade in untreated metastatic melanoma. Sci Transl Med 2018;10(450):eaar3342. DOI: 10.1126/scitranslmed. aar3342