Профиль экспрессии гена и белка GAGE у больных онкологическими заболеваниями

Раково-тестикулярные антигены (РТА) – антигены, экспрессируемые клетками опухолей различных гистологических типов, но практически отсутствующие в клетках нормальных тканей, за исключением половых клеток. К РТА относят более 100 белков, большинство из которых объединены в большие семейства. В настоящее время использование РТА в целях иммунотерапии при лечении онкологических заболеваний было протестировано во многих исследованиях, и для многих случаев достигнуто увеличение времени выживаемости. Поэтому они могут являться перспективными мишенями для создания противоопухолевых препаратов, таргетной терапии опухолей и в качестве диагностических биомаркеров.
Целью настоящего обзора стало изучение семейства антигенов GAGE – одной из групп РTA, распознающихся T-клетками. Белки этого семейства, экспрессируясь в клетках опухоли, стимулируют развитие гуморального и клеточного иммунного ответа против них. Из этого следует, что они вполне соответствуют требованиям, предъявляемым к мишеням для иммунотерапии опухолей.
В обзоре представлены сведения о структуре и последовательности генов, кодирующих белки семейства GAGE. Подробно рассмотрены вопросы о роли GAGE в апоптозе и приведены результаты исследований, доказывающие, что GAGE-7C делает клетки устойчивыми к апоптозу, опосредованному интерфероном γ или Fas. Рассмотрены результаты клинических исследований экспрессии генов и белков группы GAGE при различных видах опухолевых заболеваний и приведены примеры выявленной корреляции между экспрессией GAGE и плохим прогнозом при некоторых видах рака.
Таким образом, белки группы GAGE при детальном исследовании могут стать возможным диагностическим и прогностическим маркером раковых заболеваний и в дальнейшем использоваться для оценки злокачественности и мониторинга опухолей для подбора тактики лечения.

1. Stevenson B.J., Iseli C., Panji S. et al. Rapid evolution of cancer/testis genes on the X chromosome. BMC Genomics 2007;8:129. DOI: 10.1186/1471-2164-8-129

2. Fijak M., Meinhardt A. The testis in immune privilege. Immunol Rev 2006;213:66–81. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2006.00438.x

3. Simpson A.J., Caballero O.L., Jungbluth A. et al. Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer. Nat Rev Cancer 2005; (8):615–25. DOI: 10.1038/nrc1669

4. Head J.R., Billingham R.E. Immune privilege in the testis. II. Evaluation of potential local factors. Transplantation 1985;40(3):269–75. DOI: 10.1097/00007890-198509000-00010

5. Hutter H., Dohr G. HLA expression on immature and mature human germ cells. J Reprod Immunol 1998;38(2):101–22. DOI: 10.1016/s0165-0378(98)00032-1

6. Kirkin A.F., Dzhandzhugazyan K.N., Zeuthen J. Cancer/testis antigens: structural and immunobiological properties. Cancer Invest 2002;20(2):222–36. DOI: 10.1081/cnv-120001150

7. Van Der Bruggen P., Zhang Y., Chaux P. et al. Tumor-specific shared antigenic peptides recognized by human T cells. Immunol Rev 2002;188(1):51–64. DOI: 10.1034/j.1600-065x.2002.18806.x

8. Kawabata R., Wada H., Isobe M. et al Antibody response against NY-ESO-1 in CHP-NY-ESO-1 vaccinated patients. Int J Cancer 2007;120(10):2178–84. DOI: 10.1002/ijc.22583

9. Uenaka A., Wada H., Isobe M. et al. T cell immunomonitoring and tumor responses in patients immunized with a complex of cholesterol-bearing hydrophobized pullulan (CHP) and NY-ESO-1 protein. Cancer Immun 2007;7:9.

10. Odunsi K., Qian F., Matsuzaki J. et al. Vaccination with an NY-ESO-1 peptide of HLA class I/II specificities induces integrated humoral and T cell responses in ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(31):12837–42. DOI: 10.1073/pnas.0703342104

11. Thurner B., Haendle I., Röder C. et al. Vaccination with mage-3A1 peptide-pulsed mature, monocyte-derived dendritic cells expands specific cytotoxic T cells and induces regression of some metastases in advanced stage IV melanoma. J Exp Med 1999;190(31):1669–78. DOI: 10.1084/jem.190.11.1669

12. Marchand M., van Baren N., Weynants P. et al. Tumor regressions observed in patients with metastatic melanoma treated with an antigenic peptide encoded by gene MAGE-3 and presented by HLA-A1. Int J Cancer 1999;80(2):219–30. DOI: 10.1002/(sici)1097-0215(19990118)80:2<219::aidijc10>3.0.co;2-s

13. Jäger E., Karbach J., Gnjatic S. et al. Recombinant vaccinia/fowlpox NY-ESO-1 vaccines induce both humoral and cellular NY-ESO-1-specific immune responses in cancer patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(39):14453–8. DOI: 10.1073/pnas.0606512103

14. Davis I.D., Chen W., Jackson H. et al. Recombinant NY-ESO-1 protein with ISCOMATRIX adjuvant induces broad integrated antibody and CD4(+) and CD8(+) T cell responses in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(29):10697–702. DOI: 10.1073/pnas.0403572101

15. Burgdorf S.K., Fischer A., Claesson M.H. et al. Vaccination with melanoma lysate-pulsed dendritic cells, of patients with advanced colorectal carcinoma: report from a phase I study. J Exp Clin Cancer Res 2006;25(2):201–6.

16. Reynolds S.R., Celis E., Sette A. et al. HLA-independent heterogeneity of CD8+ T cell responses to MAGE-3, Melan-A/MART-1, gp100, tyrosinase, MC1R, and TRP-2 in vaccinetreated melanoma patients. J Immunol 1998;161(12):6970–6.

17. Reynolds S.R., Celis E., Sette A. et al. Identification of HLA-A*03, A*11 and B*07-restricted melanoma-associated peptides that are immunogenic in vivo by vaccine-induced immune response (VIIR) analysis. J Immunol Methods 2000;244(1–2):59–67. DOI: 10.1016/s0022-1759(00)00254-4

18. Van den Eynde B., Peeters O., De Backer O. et al. A new family of genes coding for an antigen recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. J Exp Med 1995;182(3):689–98. DOI: 10.1084/jem.182.3.689

19. Traversari C., van der Bruggen P., Van den Eynde B. et al. Transfection and expression of a gene coding for a human melanoma antigen recognized by autologous cytolytic T lymphocytes. Immunogenetics 1992;35(3):145–52. DOI: 10.1007/BF00185107

20. Gjerstorff M.F., Ditzel H.J. An overview of the GAGE cancer/testis antigen family with the inclusion of newly identified members. Tissue Antigens 2008;71(3):187–92. DOI: 10.1111/j.1399-0039.2007.00997.x

21. Cilensek Z.M., Yehiely F., Kular R.K., Deiss L.P. A member of the GAFE family of tumor antigens is anti-apoptotic gene that confers resistance to Fas/CD95/APO-1, interferon-gamma, taxol and gamma-irradiation. Cancer Biol Ther 2002;1(4):380–7.

22. Wadle A., Kubuschok B., Imig J. et al. Serological immune response to cancer testis antigens in patients with pancreatic cancer. Int J Cancer 2006;119(1):117–25. DOI: 10.1002/ijc.21744

23. Jäättelä M. Escaping cell death: survival proteins in cancer. Exp Cell Res 1999;248(1):30–43. DOI: 10.1006/excr.1999.4455

24. Lampros M., Vlachos N., Voulgaris S., Alexiou G.A. The Role of Hsp27 in chemotherapy resistance. Biomedicines 2022;10(4):897. DOI: 10.3390/biomedicines10040897

25. Cao X., Hou J., An Q. et al. Towards the overcoming of anticancer drug resistance mediated by p53 mutations. Drug Resist Updat 2020;49:100671. DOI: 10.1016/j.drup. 2019.100671

26. Tuxhorn J.A., Ayala G.E., Smith M.J. et al. Reactive stroma in human prostate cancer: induction of myofibroblast phenotype and extracellular matrix remodeling. Clin Cancer Res 2002;8(9):2912–23.

27. Gjerstorff M.F., Johansen L.E., Nielsen O. et al. Restriction of GAGE protein expression to subpopulations of cancer cells is independent of genotype and may limit the use of GAGE proteins as targets for cancer immunotherapy. Br J Cancer 2006;94(12):1864–73. DOI: 10.1038/sj.bjc.6603163

28. De Backer O., Arden K.C., Boretti M. et al. Characterization of the GAGE genes that are expressed in various human cancers and in normal testis. Cancer Res 1999;59(13):3157–65.

29. Ruschenburg I., Kubitz A., Schlott T. et al. MAGE-1, GAGE-1/-2 gene expression in FNAB of classic variant of papillary thyroid carcinoma and papillary hyperplasia in nodular goiter. Int J Mol Medicine 1999;4(4):445–8. DOI: 10.3892/ijmm.4.4.445

30. Mischo A., Kubuschok B., Ertan K. et al. Prospective study on the expression of cancer testis genes and antibody responses in 100 consecutive patients with primary breast cancer. Int J Cancer 2006;118(3):696–703. DOI: 10.1002/ijc.21352

31. Kobayashi Y., Higashi T., Nouso K. et al. Expression of MAGE, GAGE and BAGE genes in human liver diseases: utility as molecular markers for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2000;32(4):612–7. DOI: 10.1016/s0168-8278(00)80223-8

32. Gillespie A.M., Rodgers S., Wilson A.P. et al. MAGE, BAGE and GAGE: tumour antigen expression in benign and malignant ovarian tissue. Br J Cancer 1998;78(6):816–21. DOI: 10.1038/bjc.1998.585

33. Bazhin A.V., Wiedemann N., Schnölzer M. et al. Expression of GAGE family proteins in malignant melanoma. Cancer Lett 2007;251(2):258–67. DOI: 10.1016/j.canlet.2006.11.022

34. Gjerstorff M.F., Pøhl M., Olsen K.E., Ditzel H.J. Analysis of GAGE, NY-ESO-1 and SP17 cancer/testis antigen expression in early stage non-small cell lung carcinoma. BMC Cancer 2013;13:466. DOI: 10.1186/1471-2407-13-466

35. Chen Y.T., Panarelli N.C., Piotti K.C., Yantiss R.K. Cancer-testis antigen expression in digestive tract carcinomas: frequent expression in esophageal squamous cell carcinoma and its precursor lesions. Cancer Immunol Res 2014;2(5):480–6. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0124

36. Melo D.H., Mamede R.C.M., Neder L. et al. Expression of cancer/testis antigens MAGE-A, MAGE-C1, GAGE and CTAG1B in benign and malignant thyroid diseases. Oncol Lett 2017;14(6):6485–96. DOI: 10.3892/ol.2017.7072

37. Andrade V.C.C., Vettore A.L., Felix R.S. et al. Prognostic impact of cancer/testis antigen expression in advanced stage multiple myeloma patients. Cancer Immun 2008;8:2.

38. Van Duin M., Broyl A., de Knegt Y. et al. Cancer testis antigens in newly diagnosed and relapse multiple myeloma: prognostic markers and potential targets for immunotherapy. Haematologica 2011;96(11):1662–9. DOI: 10.3324/haematol.2010.037978

39. Moreaux J., Klein B., Bataille R. A high-risk signature for patients with multiple myeloma established from the molecular classification of human myeloma cell lines. Haematologica 2011;96(4):574–82. DOI: 10.3324/haematol.2010.033456

40. Ghafouri-Fard S., Seifi-Alan M., Shamsi R. et al. Immunotherapy in multiple myeloma using cancer-testis antigens. Iran J Cancer Prev 2015;8(5):e3755. DOI: 10.17795/ijcp-3755

41. Kubuschok B., Xie X., Jesnowsk R. et al. Expression of cancer testis antigens in pancreatic carcinoma cell lines, pancreatic adenocarcinoma and chronic pancreatitis. Int J Cancer 2004;109(4):568–75. DOI: 10.1002/ijc.20006

42. Ghadban T., Perez D.R., Vashist Y.K. et al. Expression of cancer testis antigens CT10 (MAGE-C2) and GAGE in gastrointestinal stromal tumors. Eur J Surg Oncol 2014;40(10):1307–12. DOI: 10.1016/j.ejso.2014.03.011

43. Oba-Shinjo S.M., Caballero O.L., Jungbluth A.A. et al. Cancertestis (CT) antigen expression in medulloblastoma. Cancer Immun 2008;8:7.

44. Riener M., Wild P.J., Soll C. et al. Frequent expression of the novel cancer testis antigen MAGE-C2/CT-10 in hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 2009;124(2):352–7. DOI: 10.1002/ijc.23966

45. Balafoutas D., Hausen A., Mayer S. et al. Cancer testis antigens and NY-BR-1 expression in primary breast cancer: prognostic and therapeutic implications. BMC Cancer 2013;13:271. DOI: 10.1186/1471-2407-13-271

46. Sharma P., Shen Y., Wen S. et al. Cancer-testis antigens: expression and correlation with survival in human urothelial carcinoma. Clin Cancer Res 2006;12(18):5442–7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0527

47. Sigalotti L., Coral S., Altomonte M. et al. Cancer testis antigens expression in mesothelioma: role of DNA methylation and bioimmunotherapeutic implications. Br J Cancer 2002;86(6):979–82. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600174

48. Chen Y., Chiu R., Lee P. et al. Chromosome X-encoded cancer/testis antigens show distinctive expression patterns in developing gonads and in testicular seminoma. Hum Reprod 201;26(12):3232–43. DOI: 10.1093/humrep/der33018

49. Danilova A., Misyurin V., Novik A. et al. Cancer/testis antigens expression during cultivation of melanoma and soft tissue sarcoma cells. Clin Sarcoma Res 2020;10:3. DOI: 10.1186/s13569-020-0125-2

50. Cuffel C., Rivals J., Zaugg Y. et al. Pattern and clinical significance of cancer-testis gene expression in head and neck squamous cell carcinoma. Int J Cancer 2011;128(11):2625–34. DOI: 10.1002/ijc.25607

51. Zambon A., Mandruzzato S., Parent A. et al. MAGE, BAGE, and GAGE gene expression in patients with esophageal squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the gastric cardia. Cancer 2001;91(10):1882–8.

52. Kong U., Koo J.Y., Choi K.H. et al. The expression of GAGE gene can predict aggressive biologic behavior of intestinal type of stomach cancer. Hepatogastroenterology 2004;51(59):1519–23.

53. Cheung I.Y., Chi S.N., Cheung N.K. Prognostic significance of GAGE detection in bone marrows on survival of patients with metastatic neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 2000;35(6): 632–634. DOI: 10.1002/1096-911x(20001201)35:6<632::aidmpo31>3.0.co;2-1

54. Gjerstorff M.F., Kock K., Nielsen O., Ditzel H.J. MAGE-A1, GAGE and NY-ESO-1 cancer/testis antigen expression during human gonadal development. Hum Reprod 2007;22(4):953–60. DOI: 10.1093/humrep/del494

55. D’Alessio A.C., Weaver I.C.G., Szyf M. Acetylation-induced transcription is required for active DNA demethylation in methylation-silenced genes. Mol Cell Biol 2007;27(21):7462–74. DOI: 10.1128/MCB.01120-07

56. Финашутина Ю.П., Мисюрин В.А., Пушкова Е.Н., Мисюрин А.В. Способ получения рекомбинантного белка GAGE1 человека. Патент на изобретение RU 2652890С1 от 05.03.2018.

57. Михайлова И.Н., Ковалевский Д.А., Бурова О.С. и др. Экспрессия раково-тестикулярных антигенов в клетках меланомы человека. Сибирский онкологический журнал 2010;1:29–39.

58. Михайлова И.Н., Ковалевский Д.А., Вишневская Я.В. и др. Экспрессия генов раково-тестикулярных антигенов в первичной меланоме кожи человека. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2010;21(2):52–65.