Роль циркулирующей опухолевой ДНК в диагностике и оптимизации лечения локализованного и местно-распространенного рака поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы (РПЖ) – злокачественная высокоагрессивная опухоль, возникающая и растущая в условиях воспаления и тканевой гипоксии. При РПЖ одним из ключевых процессов в прогрессии опухоли является эпителиально-мезенхимальный переход, который приводит к ранней диссеминации и быстрой реализации метастатической болезни, что обусловливает низкие показатели общей выживаемости. Опухоль, высвобождая широкий спектр различных молекул (циркулирующую ДНК, экзосомы, протеины и липиды), позволяет идентифицировать и использовать их в качестве потенциальных диагностических и прогностических биомаркеров.

Данный обзор знакомит читателей с методикой жидкостной биопсии. Показаны основные направления применения метода у пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. Жидкостная биопсия – современный диагностический метод молекулярной онкологии, принцип которого заключается в определении циркулирующих опухолевых клеток, ДНК, экзосом в биологических жидкостях. Рассмотрены публикации, посвященные возможностям метода в оценке минимальной резидуальной болезни, оценке ответа опухоли на системную терапию и определении прогноза. Жидкостная биопсия особенно актуальна в случаях злокачественных опухолей труднодоступной локализации, в частности РПЖ. Современные методы морфологической верификации опухолей поджелудочной железы (тонкоигольная биопсия под эндосонографическим контролем и чрескожная биопсия) имеют существенные недостатки: низкая информативность, неоднократные повторные вмешательства, постманипуляционные осложнения (панкреатит, кровотечение и др.). Принимая во внимание очевидные преимущества жидкостной биопсии перед традиционными способами морфологической верификации, данный метод представляется перспективным диагностическим инструментом в персонализированной онкологии при РПЖ.

1. Lippi G., Mattiuzzi C. The global burden of pancreatic cancer. Arch Med Sci 2020;16(4):820–4. DOI: 10.5114/AOMS.2020.94845

2. Zhao R., Ren S., Li C. et al. Biomarkers for pancreatic cancer based on tissue and serum metabolomics analysis in a multicenter study. Cancer Med 2023;12(4):5158–71. DOI: 10.1002/cam4.5296

3. Mönkemüller K., Fry L.C., Malfertheiner P. Pancreatic cancer is “always non-resectable”. Digestive Diseases 2007;25(3):285–8. DOI: 10.1159/000103904

4. Turanli B., Yildirim E., Gulfidan G. et al. Current state of “omics” biomarkers in pancreatic cancer. J Pers Med 2021;11(2):127. DOI: 10.3390/jpm11020127

5. Пасечникова Е.А. , Бодня В.Н. , Шаров С.В. и др. Жидкостная биопсия: современное состояние проблемы. Инновационная медицина Кубани 2021;(3):57–63. DOI: 10.35401/2500-0268-2021-23-3-57-63

6. Попова А.C., Федянин М.Ю., Покатаев И.А., Тюляндин С.А. Метаанализ исследований, посвященных прогностической значимости циркулирующей опухолевой ДНК при раке поджелудочной железы. Современная онкология 2020;22(3):127–32. DOI: 10.26442/18151434.2020.3.200190

7. Banafea O., Pius Mghanga F., Zhao J. et al. Endoscopic ultrasonography with fine-needle aspiration for histological diagnosis of solid pancreatic masses: a meta-analysis of diagnostic accuracy studies. BMC Gastroenterol 2016;16(1):108. DOI:10.1186/s12876-016-0519-z

8. Perales S., Torres C., Jimenez-Luna C. et al. Liquid biopsy approach to pancreatic cancer. World J Gastrointest Oncol 2021;13(10):1263–87. DOI: 10.4251/wjgo.v13.i10.1263

9. Lee B., Lipton L., Cohen J. et al. Circulating tumor DNA as a potential marker of adjuvant chemotherapy benefit following surgery for localized pancreatic cancer. Ann Oncol 2019;30(9):1472–8. DOI: 10.1093/annonc/mdz200

10. Жуков Н.В., Зарецкий А.Р., Лукьянов С.А., Румянцев С.А. Исследование циркулирующей опухолевой ДНК (жидкая биопсия). Перспективы использования в онкологии. Онкогематология 2014;9(4):28–36. DOI: 10.17650/1818-8346-2014-9-4-28-36

11. Groot V.P., Mosier S., Javed A.A. et al. Circulating tumor DNA as a clinical test in resected pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2019;25(16):4973–84. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0197

12. Ako S., Kato H., Nouso K. et al. Plasma KRAS mutations predict the early recurrence after surgical resection of pancreatic cancer. Cancer Biol Ther 2021;22(10–12):564–70. DOI: 10.1080/15384047.2021.1980312

13. Del Re M., Vivaldi C., Rofi E. et al. Early changes in plasma DNA levels of mutant KRAS as a sensitive marker of response to chemotherapy in pancreatic cancer. Sci Rep 2017;7(1):7931. DOI: 10.1038/s41598-017-08297-z

14. Zhu Y., Zhang H., Chen N. et al. Diagnostic value of various liquid biopsy methods for pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2020;99(3):e18581. DOI:10.1097/MD.0000000000018581

15. Shapiro B., Chakrabarty M., Cohn E.M., Leon S.A. Determination of circulating DNA levels in patients with benign or malignant gastrointestinal disease. Cancer 1983;51(11):2116–20. DOI: 10.1002/1097-0142(19830601)51:11<2116::aidcncr2820511127>3.0.co;2-s

16. Makohon-Moore A., Iacobuzio-Donahue C.A. Pancreatic cancer biology and genetics from an evolutionary perspective. Nat Rev Cancer 2016;16(9):553–65. DOI: 10.1038/nrc.2016.66

17. Pietrasz D., Sereni E., Lancelotti F. et al. Circulating tumour DNA: a challenging innovation to develop “precision oncosurgery” in pancreatic adenocarcinoma. Br J Cancer 2022;126(12):1676–83. DOI: 10.1038/s41416-022-01745-2

18. Cheng H., Liu C., Jiang J. et al. Analysis of ctDNA to predict prognosis and monitor treatment responses in metastatic pancreatic cancer patients. Int J Cancer 2017;140(10):2344–50. DOI:10.1002/ijc.30650

19. Hussung S., Ahoundova D., Hipp J. et al. Longitudinal analysis of cell-free mutated KRAS and CA 19-9 predicts survival following curative resection of pancreatic cancer. BMC Cancer 2021;21(1):49. DOI: 10.1186/s12885-020-07736-x

20. Yang J., Xu R., Wang C. et al. Early screening and diagnosis strategies of pancreatic cancer: a comprehensive review. Cancer Commun (Lond) 2021;41(12):1257–74. DOI: 10.1002/cac2.12204

21. Kaur S., Jain M., Batra S.K. Liquid biopsy for identification of high-risk cystic lesions of pancreas. Gastroenterology 2021;160(4):1016–8. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.12.039

22. Lee J.H., Kim Y., Choi J.W., Kim Y.S. KRAS, GNAS, and RNF43 mutations in intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas: a meta-analysis. Springerplus 2016;5(1):1172. DOI: 10.1186/s40064-016-2847-4

23. Zheng-Lin B., O’Reilly E.M. Pancreatic ductal adenocarcinoma in the era of precision medicine. Semin Oncol 2021;48(1):19–33. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2021.01.005

24. Ueberroth B.E., Jones J.C., Bekaii-Saab T.S. Circulating tumor DNA (ctDNA) to evaluate minimal residual disease (MRD),treatment response, and posttreatment prognosis in pancreatic adenocarcinoma: ctDNA and MRD in pancreatic adenocarcinoma. Pancreatology 2022;22(6):741–8. DOI: 10.1016/j.pan.2022.06.009

25. Sivapalan L., Kocher H.M., Ross-Adams H., Chelala C. Molecular profiling of ctDNA in pancreatic cancer: Opportunities and challenges for clinical application. Pancreatology 2021;21(2):363–78. DOI: 10.1016/j.pan.2020.12.017

26. Circulating tumour DNA analysis informing adjuvant chemotherapy in early stage pancreatic cancer: a multicentre randomised study (DYNAMIC-Pancreas). Available at: https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12618000335291. DOI: 10.1002/central/cn-01898069

27. Kruger S., Heinemann V., Ross C. et al. Repeated mutKRAS ctDNA measurements represent a novel and promising tool for early response prediction and therapy monitoring in advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 2018;29(12):2348–55. DOI: 10.1093/annonc/mdy417

28. Bachet J.B., Blons H., Hammel P. et al. Circulating tumor DNA is prognostic and potentially predictive of eryaspase efficacy in second-line in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2020;26(19):5208–16. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0950

29. Kitahata Y., Kawai M., Hirono S. et al. Circulating tumor DNA as a potential prognostic marker in patients with borderlineresectable pancreatic cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy followed by pancreatectomy. Ann Surg Oncol 2021;29(3):1596–605. DOI: 10.1245/s10434-021-10985-0

30. Guo S., Shi X., Shen J. et al. Preoperative detection of KRAS G12D mutation in ctDNA is a powerful predictor for early recurrence of resectable PDAC patients. Br J Cancer 2020;122(6):857–67. DOI: 10.1038/S41416-019-0704-2

31. Earl J., Garcia-Nieto S., Martinez-Avila J.C. et al. Circulating tumor cells (CTC) and KRAS mutant circulating free DNA (cfDNA) detection in peripheral blood as biomarkers in patients diagnosed with exocrine pancreatic cancer. BMC Cancer 2015;15:797. DOI: 10.1186/S12885-015-1779-7

32. Takai E., Totoki Y., Nakamura H. et al. Clinical utility of circulating tumor DNA for molecular assessment in pancreatic cancer. Sci Rep 2015;5:18425. DOI: 10.1038/srep18425

33. Tie J., Wang Y., Tomasetti C. et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med 2016;8(346):346ra92. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf6219