Взаимосвязь полиморфизмов генов белков-переносчиков SLCO1B1 и ABCB1 с клиническими вариантами токсичности метотрексата при терапии острого лимфобластного лейкоза у детей

Введение. Несмотря на доказанную клиническую эффективность современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, высокие дозы метотрексата демонстрируют значительную межиндивидуальную вариабельность лекарственной токсичности и исходов заболевания. Такая вариабельность, вероятно, обусловлена полиморфизмами генов-транспортеров лекарственных средств и генов, ответственных за метаболизм цитостатиков, что делает фармакогенетические исследования все более актуальными.

Цель исследования – оценить ассоциативную связь генетических полиморфизмов ABCB1 (C3435T rs1045642, rs1128503, rs2032582, rs4148738), SLCO1B1 T521C rs4149056 с основными видами токсичности метотрексата и наступлением клинического события (смерть, рецидив, прогрессия) при лечении ОЛЛ у детей.

Материалы и методы. В исследование включены 103 пациента с диагнозом ОЛЛ, получавшие терапию по протоколам немецкой группы BFM (2002/2009) c использованием высоких доз метотрексата (2000 и 5000 мг/м²). Для оценки нежелательных реакций применялись лабораторные методы с использованием шкалы токсичности NCI (CTCAE v5.0 2018 г.). Исследование полиморфизмов генов ABCB1 и SLCO1B1 выполнено с помощью метода  полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Забор материала проводили однократно, независимо от сроков терапии метотрексатом. Для статистической обработки результатов использовали программу SPSS Statistics 21.0. Анализ ассоциаций выполнен с использованием критерия χ² и точного критерия Фишера.

Результаты. Развитие инфекционных осложнений, орофарингеального мукозита, задержки элиминации метотрексата значимо ассоциировано с полиморфизмами исследуемых генов – SLCO1B1 T521C rs4149056, ABCB1 rs4148738 и ABCB1 rs1128503 соответственно, что коррелирует с данными мировой научной литературы.

Заключение. Определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм метотрексата, является многообещающим и динамично развивающимся направлением клинической онкологии.

1. Howlader N., Noone A., Krapcho M. et al. SEER cancer statistics review, 1975–2014. National Cancer Institute, 2016. Available at: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/. Accessed 24 Apr. 2018.

2. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т., Тупицын Н.Н. Перспективы оценки минимальной остаточной болезни в постиндукционном периоде при В-линейном остром лим- фобластном лейкозе у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО) 2020;7(2):15–22. DOI: 10.21682/2311-1267-2020-7-2-15-22

3. Terwilliger T., Abdul-Hay M. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review and 2017 update. Blood Cancer J 2017;7(6):e577. DOI: 10.1038/bcj.2017.53

4. Inaba H., Greaves M., Mullighan C.G. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2013;381(9881):1943–55. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)62187-4

5. Hilden J.M., Dinndorf P.A., Meerbaum S.O. et al. Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children’s Oncology Group. Blood 2006;108(2):441–51. DOI: 10.1182/blood-2005-07-3011

6. Kotecha R.S., Gottardo N.G., Kees U.R., Cole C.H. The evolution of clinical trials for infant acute lymphoblastic leukemia. Blood Cancer J 2014;4(4):e200. DOI: 10.1038/bcj.2014.17

7. Termuhlen A.M., Smith L.M., Perkins S.L. et al. Disseminated lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: results of the COG A5971 trial: a report from the Children’s Oncology Group. Br J Haematol 2013;162(6):792–801. DOI: 10.1111/bjh.12460

8. Howard S.C., McCormick J., Pui C.H. et al. Preventing and managing toxicities of high-dose methotrexate. Oncologist 2016;21(12):1471–82. DOI: 10.1634/theoncologist.2015-0164

9. Beechinor R.J., Thompson P.A., Hwang M.F. et al. The population pharmacokinetics of high-dose methotrexate in infants with acute lymphoblastic leukemia highlight the need for bedside individualized dose adjustment: a report from the Children’s Oncology Group. Clin Pharmacokinet 2019;58(7):899–910. DOI: 10.1007/s40262-018-00734-0

10. Lopez-Lopez E., Autry R.J., Smith C. et al. Pharmacogenomics of intracellular methotrexate polyglutamates in patients’ leukemia cells in vivo. J Clin Invest 2020;130(12):6600–15. DOI: 10.1172/JCI140797

11. Shen D.D., Azarnoff D.L. Clinical pharmacokinetics of methotrexate. Clin Pharmacokinet 1978;3(1):1–13. DOI: 10.2165/00003088-197803010-00001

12. Ramsey L.B., Panetta J.C., Smith C. et al. Genome-wide study of methotrexate clearance replicates SLCO1B1. Blood 2013;121(6):898–904. DOI: 10.1182/blood-2012-08-452839

13. Linskey D.W., English J.D., Perry D.A. et al. Association of SLCO1B1 c.521T>C (rs4149056) with discontinuation of atorvastatin due to statin-associated muscle symptoms. Pharmacogenet Genomics 2020;30(9):208–11. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000412

14. Van de Steeg E., van Esch A., Wagenaar E. et al. Influence of human OATP1B1, OATP1B3, and OATP1A2 on the pharmacokinetics of methotrexate and paclitaxel in humanized transgenic mice. Clin Cancer Res 2013;19(4):821–32. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2080

15. Ramsey L.B., Bruun G.H., Yang W. et al. Rare versus common variants in pharmacogenetics: SLCO1B1 variation and methotrexate disposition. Genome Res 2012;22(1):1–8. DOI: 10.1101/gr.129668.111

16. Rask C., Albertioni F., Bentzen S.M. et al. Clinical and pharmacokinetic risk factors for high-dose methotrexate-induced toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia – a logistic regression analysis. Acta Oncol 1998;37(3):277–84. DOI: 10.1080/028418698429586

17. Mikkelsen T.S., Thorn C.F., Yang J.J. et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genomics 2011;21(10):679–86. DOI: 10.1097/FPC.0b013e328343dd93

18. Borst L., Buchard A., Rosthøj S. et al. Gene dose effects of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms on outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2012;34(1):38–42. DOI: 10.1097/MPH.0b013e3182346cdd

19. Uhlén M., Fagerberg L., Hallström B.M. et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science 2015;347(6220):1260419. DOI: 10.1126/science.1260419

20. Kato T., Hamada A., Mori S., Saito H. Genetic polymorphisms in metabolic and cellular transport pathway of methotrexate impact clinical outcome of methotrexate monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Drug Metab Pharmacokinet 2012;27(2):192–9. DOI: 10.2133/dmpk.dmpk-11-rg-066

21. Gregers J., Gréen H., Christensen I.J. et al. Polymorphisms in the ABCB1 gene and effect on outcome and toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 2015; 15(4):372–9. DOI: 10.1038/tpj.2014.81

22. Liu Y., Yin Y., Sheng Q. et al. Association of ABCC2 – 24C>T polymorphism with high-dose methotrexate plasma concentrations and toxicities in childhood acute lymphoblastic leukemia. PLoS One 2014;9(1):e82681 DOI: 10.1371/journal.pone.0082681