Определение статуса микросателлитной нестабильности в опухолях больных эндометриоидной аденокарциномой яичников и/или тела матки

Введение. Первично-множественные злокачественные новообразования женских половых органов – редко встречающаяся патология. Однако за последние десятилетия в онкологии возрос интерес к изучению данного феномена. Особенно это касается вопросов диагностики синхронной эндометриоидной аденокарциномы яичников и тела матки, которые гистогенетически относятся к одному и тому же зародышевому листку и имеют одинаковое гистологическое строение. До недавнего времени в этих случаях клиницисты опирались только на морфологическое исследование, но с развитием молекулярно-генетических технологий появились и новые возможности в диагностике.

Цель исследования – определение статуса микросателлитной нестабильности (MSI) в опухолях больных эндометриоидной аденокарциномой яичников и/или тела матки.

Материалы и методы. Проведено пилотное ретроспективное молекулярно-генетическое исследование (n = 48) – определение статуса MSI в опухолях яичников и/или тела матки: 33 больных солитарным эндометриоидным раком яичников и 15 больных синхронной эндометриоидной аденокарциномой яичников и тела матки. Определение статуса MSI проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим фрагментным анализом на приборе ABI PRISM 3500 (8 capillaries, Applied Biosystems). ДНК выделяли из парафиновых блоков операционного материала с использованием набора реагентов «ДНКсорб В» («АмплиСенс», Россия) согласно инструкции производителя. Концентрацию ДНК измеряли флуориметрически на приборе Qubit 2.0 (Life Technologies, США). Полученные данные анализировали с помощью программы GeneMapper (Thermo Fisher, США). В случае полиморфности 2 и более маркеров регистрировали микросателлитную нестабильность высокого уровня (MSI-Н).

Результаты. При солитарном эндометриоидном раке (n = 33) частота встречаемости MSI-H составила 12,1 % (4 случая), а при синхронных опухолях яичников и тела матки (n = 15) частота MSI-H – 20 % (3 случая). При этом встречались только случаи сочетания эндометриоидных гистотипов рака яичников и тела матки с тождественным статусом MSI. Таким образом, частота встречаемости MSI-H при синхронной эндометриоидной аденокарциноме яичников и тела матки (20 %) сопоставима с частотой встречаемости при солитарном раке эндометрия.

Заключение. Наше пилотное исследование стало важным дополнением опубликованных ранее материалов, поскольку позволило уточнить клональное происхождение опухолей у больных эндометриоидной аденокарциномой яичников и тела матки, что может повлиять на стратификацию лечебной тактики этой категории пациенток.

1. Bonneville R., Krook M.A., Kautto E.A. et al. Landscape of microsatellite instability across 39 cancer types. JCO Precis Oncol 2017;2017:PO.17.00073. DOI: 10.1200/PO.17.00073

2. Kawaguchi M., Banno K., Yanokura M. et al. Analysis of candidate target genes for mononucleotide repeat mutation in microsatellite instability-high (MSI-H) endometrial cancer. Int J Oncol 2009;35:977–82. DOI: 10.3892/ijo_00000411

3. Cortes-Ciriano I., Lee S., Park W.-Y. et al. A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. Nat Commun 2017;8:15180. DOI: 10.1038/ncomms15180

4. Alvi A.J., Rader J.S., Broggini M. et al. Microsatellite instability and mutational analysis of transforming growth factor β receptor type II gene (TGFβR2) in sporadic ovarian cancer. Mol Pathol 2001;54(4):240–3. DOI: 10.1136/mp.54.4.240

5. Metcalf A.M., Spurdle A.B. Endometrial tumour BRAF mutations and MLH1 promoter methylation as predictors of germline mismatch repair gene mutation status: A literature review. Fam Cancer 2014;13(1):1–12. DOI: 10.1007/s10689-013-9671-6

6. Johannsdottir J.T., Jonasson J.G., Bergthorsson J.T. et al. The effect of mismatch repair deficiency on tumourigenesis; microsatellite instability affecting genes containing short repeated sequences. Int J Oncol 2000;16(1):133–42. DOI: 10.3892/ijo.16.1.133

7. Codegoni A.M., Bertoni F., Colella G. et al. Microsatellite instability and frameshift mutations in genes involved in cell cycle progression or apoptosis in ovarian cancer. Oncol Res 1999;11(7):297–301. PMID: 10757443

8. Albacker L.A., Wu J., Smith P. et al. Loss of function JAK1 mutations occur at high frequency in cancers with microsatellite instability and are suggestive of immune evasion. PLoS ONE 2017;12(11):e0176181. DOI: 10.1371/journal.pone.0176181

9. Wang Y.K., Bashashati A., Anglesio M.S. et al. Genomic consequences of aberrant DNA repair mechanisms stratify ovarian cancer histotypes. Nat Genet 2017;49(6):856–65. DOI: 10.1038/ng.3849

10. Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И., Сельчук В.Ю. и др. Хирургическая тактика в лечении больных при синдроме Линча. Онкогинекология 2014;1:19–25.

11. Li G.-M. Mechanisms and functions of DNA mismatch repair. Cell Res 2008;18(1):85–98. DOI: 10.1038/cr.2007.115

12. Shilpa V., Rahul B., Premalata C.S. et al. Microsatellite instability, promoter methylation and protein expression of the DNA mismatch repair genes in epithelial ovarian cancer. Genomics 2014;104(4):257–63. DOI: 10.1016/j.ygeno.2014.08.016

13. Simpkins S.B., Bocker T., Swisher E.M. et al. MLH1 promoter methylation and gene silencing is the primary cause of microsatellite instability in sporadic endometrial cancers. Hum Mol Genet 1999;8(4):661–6. DOI: 10.1093/hmg/8.4.661

14. Moreira L., Balaguer F., Lindor N. et al. Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. JAMA 2012;308(15):1555–65. DOI: 10.1001/jama.2012.13088

15. Cederquist K., Emanuelsson M., Wiklund F. et al. Two Swedish founder MSH6 mutations, one nonsense and one missense, conferring high cumulative risk of Lynch syndrome. Clin Genet 2005;68(6):533–41. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2005.00537.x

16. Pal T., Permuth-Wey J., Sellers T.A. A review of the clinical relevance of mismatch-repair deficiency in ovarian cancer. Cancer 2008;113(4):733–42. DOI: 10.1002/cncr.23601

17. Espenschied C.R., LaDuca H., Li S. et al. Multigene panel testing provides a new perspective on Lynch syndrome. JCO 2017;35(22):2568–75. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.9260

18. Roberts M.E., Jackson S.A., Susswein L.R. et al. MSH6 and PMS2 germ-line pathogenic variants implicated in Lynch syndrome are associated with breast cancer. Genet Med 2018;20(10):1167–74. DOI: 10.1038/gim.2017.254

19. Sakamoto I., Hirotsu Y., Amemiya K. et al. Elucidation of genomic origin of synchronous endometrial and ovarian cancer (SEO) by genomic and microsatellite analysis. J Gynecol Oncol 2023;34(1):e6. DOI: 10.3802/jgo.2023.34.e6

20. Le D.T., Durham J.N., Smith K.N. et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017;357(6349):409–13. DOI: 10.1126/science.aan6733

21. Hause R.J., Pritchard C.C., Shendure J., Salipante S.J. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nat Med 2016;22(11):1342–50. DOI: 10.1038/nm.4191

22. Payanidi J.G., Zhordania K.I., Loginov V.I. et al. Endometriosis and carcinogenesis of the ovary. Onkoginekologiya = Oncogynecology 2017;2:29–36. (In Russ.)