Изменение концентрации метаболитов в моче как малоинвазивный маркер серозной аденокарциномы яичников

Введение. Приоритетной задачей онкогинекологии считается выявление рака яичников (РЯ) на максимально ранних стадиях, так как показатели 5-летней выживаемости значительно снижаются при прогрессировании заболевания. В настоящее время существует огромная потребность в более эффективных диагностических методах и подходах. В последние годы в прецизионной медицине все больше внимания уделяется жидкостной биопсии, поскольку она является минимально инвазивной и может повторяться многократно, что позволяет проводить мониторинг заболевания в режиме реального времени.

Цель исследования – изучение метаболомного профиля мочи пациентов с серозной карциномой яичников.

Материалы и методы. В работе для выполнения метаболомного анализа были отобраны 50 проб мочи пациенток с диагнозом «серозная карцинома яичников» и 20 проб условно здоровых индивидуумов. Для осаждения белков 300 мкл мочи смешивали с 600 мкл раствора ацетонитрила LC-MS (Merck, Германия) и метанола LC-MS (Merck, Германия) (соотношение 3:1). Хроматографическое разделение метаболитов проводили на хроматографе Vanquish Flex UHPLC System (Thermo Scientific, Германия). Хроматограф был сопряжен с масс-спектрометром Orbitrap Exploris 480 (Thermo Scientific, Германия), имеющим электроспрейный источник ионизации. Хроматографическое разделение проводили на колонке Hypersil GOLD™ C18 (1,9 мкм, 10 × 2,1 мм), используя следующие элюенты: А – 0,1 % муравьиная кислота, B – ацетонитрил, содержащий 0,1 % муравьиной кислоты.

Результаты. В ходе исследования методом ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием суммарно идентифицировано 417 метаболитов различных классов. Показано, что в моче у пациентов с РЯ 14 метаболитов (кинуренин, фенилаланил-валин, лизофосфатидилхолин (18:3), лизофосфатидилхолин (18:2), аланил-лейцин, лизофосфатидилхолин (20:4), L-фенилаланин, фосфатидилинозитол (34:1), 5-метокситриптофан, 2-гидроксимиристиновая кислота, 3-оксохолевая кислота, лизофосфатидилхолин (14:0), индолакриловая кислота, лизофосфатидилсерин (20:4)) имеют значимо более высокую концентрацию по сравнению с условно здоровыми индивидуумами. Содержание 12 соединений, наоборот, понижено (L-бета-аспартил-L-фенилаланин, миристиновая кислота, деканоилкарнитин, аспартил-глицин, малонилкарнитин, 3-гидроксибутирилкарнитин, 3-метилксантин, 2,6-диметилгептаноилкарнитин, 3-оксододекановая кислота, N-ацетилпролин, L-октаноилкарнитин, каприлоилглицин). Это свидетельствует о значительном метаболомном дисбалансе у пациенток с РЯ.

Заключение. Проведенное исследование метаболомного профиля мочи методом ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием показало, что у пациенток с серозной карциномой яичников наблюдается дисбаланс в содержании некоторых жирных кислот и их производных, ацилкарнитинов, фосфолипидов, аминокислот и их производных, а также некоторых производных азотистых оснований. При этом 26 метаболитов с аномальной концентрацией в моче могут иметь определенный потенциал в качестве неинвазивных биомаркеров РЯ у женщин, относящихся к группам высокого риска.

1. Цандекова М.Р., Порханова Н.В., Кутилин Д.С. Молекулярная характеристика серозной аденокарциномы яичника: значение для диагностики и лечения. Современные проблемы науки и образования 2020;1:55. DOI: 10.17513/spno.29428

2. Paoletti X., Lewsley L.A., Daniele G. et al. Assessment of progression-free survival as a surrogate end point of overall survival in first-line treatment of ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA network open 2020;3(1):e1918939. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.18939

3. Цандекова М.Р., Порханова Н.В., Кит О.И. и др. Малоинвазивная молекулярная диагностика серозной аденокарциномы яичника высокой и низкой степени злокачественности. Онкогинекология 2021;4:35–50. DOI: 10.52313/22278710_2021_4_35

4. Quan Q., Liao Q., Yin W. et al. Serum HE4 and CA125 combined to predict and monitor recurrence of type II endo metrial carcinoma. Sci Rep 2021;11(1):1–8. DOI: 10.1038/s41598-021-01263-w

5. Van Nagell Jr J.R., Hoff J.T. Transvaginal ultrasonography in ovarian cancer screening: current perspectives. Int J Womens Health 2013;6:25–33. DOI: 10.2147/IJWH.S38347

6. Lalwani N., Prasad S.R., Vikram R. et al. Histologic, molecular, and cytogenetic features of ovarian cancers: implications for diagnosis and treatment. Radiographics 2011;31(3):625–46. DOI: 10.1148/rg.313105066

7. Feeney L., Harley I.J., McCluggage W.G. et al. Liquid biopsy in ovarian cancer: Catching the silent killer before it strikes. World J Clin Oncol 2020;11(11):868–89. DOI: 10.5306/wjco.v11.i11.868

8. Petri A.L., Simonsen A.H., Yip T.T. et al. Three new potential ovarian cancer biomarkers detected in human urine with equalizer bead technology. Acta Obstet Gynec Scand 2009;88(1):18–26. DOI: 10.1080/00016340802443830

9. Dinges S.S., Hohm A., Vandergrift L.A. et al. Cancer metabolomic markers in urine: Evidence, techniques and recommendations. Nat Rev Urol 2019;16(6):339–62. DOI: 10.1038/s41585-019-0185-3

10. Koundouros N., Poulogiannis G. Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer. Br J Cancer 2020;122(1):4–22. DOI: 10.1038/s41416-019-0650-z

11. Chang W., Fa H., Xiao D., Wang J. Targeting phosphatidylserine for Cancer therapy: prospects and challenges. Theranostics 2020;10(20):9214–29. DOI: 10.7150/thno.45125

12. Rolin J., Maghazachi A.A. Effects of lysophospholipids on tumor microenvironment. Cancer Microenviron 2011;4(3):393–403. DOI: 10.1007/s12307-011-0088-1

13. Li X., Nakayama K., Goto T. et al. High level of phosphatidylcholines / lysophosphatidylcholine ratio in urine is associated with prostate cancer. Cancer Sci 2021;112(10):4292–302. DOI: 10.1111/cas.15093

14. Wlodarska M., Luo C., Kolde R. et al. Indoleacrylic acid produced by commensal peptostreptococcus species suppresses inflammation. Cell host & microbe 2017;22(1):25–37. DOI: 10.1016/j.chom.2017.06.007

15. Venkateswaran N., Conacci-Sorrell M. Kynurenine: An oncometabolite in colon cancer. Cell Stress 2020;4(1):24–6. DOI: 10.15698/cst2020.01.210

16. Neurauter G., Grahmann A.V., Klieber M. et al. Serum phenylalanine concentrations in patients with ovarian carcinoma correlate with concentrations of immune activation markers and of isoprostane-8. Cancer Lett 2008;272(1):141–7. DOI: 10.1016/j.canlet.2008.07.002