Схизандрин и схизантерин А в составе мультифитоадаптогена для профилактической онкологии

Введение. Оригинальный мультифитоадаптоген (МфА) для профилактической онкологии, разработанный НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина и содержащий фитокомпоненты из Schisandra chinensis (Turcz.) Baill (Schisandraceae), был изучен in vitro, in vivo. Также получено предварительное подтверждение эффективности в рамках клинических испытаний. Последнее было возможно, потому что МфА в России зарегистрирован как парафармацевтик и стандартизован в соответствии с установленными требованиями. Тем не менее высокая эффективность МфА продиктовала необходимость более подробного изучения его химического состава и оценки контроля качества, включая состав активных компонентов из Schisandra chinensis, транслоцированных в МфА в результате авторской технологии экстракции.

Цель исследования – выявление биологически активных веществ Schisandra chinensis в МфА и оценка профилей их биологической активности с помощью in silico анализа.

Материалы и методы. В работе применяли высокоэффективную жидкостную хроматографию в сочетании с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС / МС). Хроматографию проводили на колонке ACQUITY UPLC BEH C18 в градиентном режиме. Работу выполняли с помощью трехквадрупольного масс-спектрометра TSQ Vantage с электрораспылением. Анализ in silico биологических активностей выявленных соединений проводили с помощью компьютерных программ PASS и PharmaExpert.

Результаты. В составе МфА были обнаружены вторичные метаболиты Schisandra chinensis – лигнаны схизандрин и схизантерин А. Активности схизандрина и схизантерина A, согласно научной литературе и анализу in silico, соответствуют свойствам, показанным ранее для МфА, предназначенного для профилактической онкологии.

Заключение. Cхизандрин и схизантерин A могут быть использованы для стандартизации и контроля качества МфА.

1. Panossian A., Efferth T., Shikov A. et al. Evolution of the adaptogenic concept from traditional use to medical systems: Pharmacology of stress and agingrelated diseases. Med Res Rev 2021;41(1):630–703. DOI: 10.1002/med

2. Panossian A., Efferth T. Network pharmacology of adaptogens in the assessment of their pleiotropic therapeutic activity. Pharmaceuticals 2022;15(9):1051. DOI: 10.3390/ph15091051

3. Panossian A. Understanding adaptogenic activity: specificity of the pharmacological action of adaptogens and other phytochemicals. Ann NY Acad Sci 2017;1401(1):49–64. DOI: 10.1111/nyas.13399

4. Shikov A., Pozharitskaya O., Makarov V.G. Aralia elata var. mandshurica (Rupr. & Maxim.) J. Wen: An overview of pharmacological studies. Phytomedicine 2016;23(12): 1409–21. DOI: 10.1016/j.phymed.2016.07.011

5. Shikov A., Pozharitskaya O., Makarova M. et al. Oplopanax elatus (Nakai) Nakai: chemistry, traditional use and pharmacology. Chin J Nat Med (Amsterdam, Neth) 2014;12(10):721–29. DOI: 10.1016/S1875-5364(14)60111-4

6. Gerontakos S., Taylor A., Avdeeva A. et al. Findings of Russian literature on the clinical application of Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.): A narrative review. J Ethnopharmacol 2021;278:114274. DOI: 10.1016/j.jep.2021.114274

7. Kaur P., Makanjuola V., Arora R. et al. Immunopotentiating significance of conventionally used plant adaptogens as modulators in biochemical and molecular signalling pathways in cell mediated processes. Biomed Pharmacother 2017;95: 1815–29. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.09.081

8. Dhabhar F.S. The shor-term stress response – mother nature’s mechanism for enhancing protection and performance under conditions of threat, challenge, and opportunity. Front Neuroendocrinol 2018;49:175–92. DOI: 10.1016/j.yfrne.2018.03.004

9. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Фитоадаптогены в биотерапии опухолей и гериатрии (часть 1). Российский биотерапевтический журнал 2020;19(2):13–21. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-19-2-13-21

10. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Фитоадаптогены в биотерапии опухолей и гериатрии (часть 2). Российский биотерапевтический журнал 2020;19(3):12–20. DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-3-12-20

11. Todorova V., Ivanov K., Delattre C. et al. Plant adaptogens – history and future perspectives. Nutrients 2021;13(8):2861. DOI: 10.3390/nu13082861

12. Panossian A., Seo E.J., Efferth T. Novel molecular mechanisms for the adaptogenic effects of herbal extracts on isolated brain cells using systems biology. Phytomedicine 2018;50:257–84. DOI: 10.1016/j.phymed.2018.09.204

13. Shin D., Hong S.B., Geum J.H. et al. Effects of Schisandrae Fructus on menopause symptoms in ovariectomized mice. Journal of Korean Medicine 2016;37:39–46. DOI: 10.13048/jkm.16033

14. Новиков В.С., Губанов И.А. Популярный атлас-определитель. Дикорастущие растения. 5-е изд. М.: Просвещение/ Дрофа. 2008. С. 65–66.

15. Shikov A.N., Tsitsilin A.N., Pozharitskaya O.N. et al. Traditional and current food use of wild plants listed in the Russian Pharmacopoeia. Front Pharmacol 2017;8:841. DOI 10.3389/fphar.2017.00841

16. Макаров В.Г., Рыженков В.Е., Федотова Ю.О., Шиков А.Н. Действие полифенольного препарата ликол на центральную нервную систему. Психофармакология и биологическая наркология 2004;4(1):601–7.

17. Shikov A.N., Narkevich I.A., Flisyuk E.V. et al. Medicinal Plants from the 14th edition of the Russian Pharmacopoeia, recent updates. J Ethnopharmacol 2021;268:113685. DOI: 10.1016/j.jep.2020.113685

18. Kosman V.M., Karlina M.V., Pozharitskaya O.N. et al. Pharmacokinetics of lignans from Schisandra chinensis. Rev Clin Pharm Med Ther 2015;13:3–21.

19. Panossian A., Wagner H. Stimulating effect of adaptogens: an overview with particular reference to their efficacy following single dose administration. Phytother Res 2005;19(10):819–38. DOI: 10.1002/ptr.1751

20. Богатова Р.И., Шлыкова Л.В., Сальницкий В.П., Викман Г. Оценка влияния разового приема фитоадаптогена на работоспособность обследуемых при длительной изоляции. Авиакосмическая и экологическая медицина 1997;31(4):51–4.

21. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Изыскание фитоадаптогенов и возможности использования фитокомпозиций. Российский биотерапевтический журнал 2020;19(4):35–44. DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-4-35-44

22. Panossian A., Wikman G., Sarris J. Rosen root (Rhodiola rosea): traditional use, chemical composition, pharmacology and clinical efficacy. Phytomedicine 2010;17(7):481–93. DOI: 10.1016/j.phymed.2010.02.002

23. Shikov A.N., Pozharitskaya O.N., Makarov V.G. et al. Medicinal plants of the Russian Pharmacopoeia: their history and applications. J Ethnopharmacol 2014;154(3):481–536. DOI: 10.1016/j.jep.2014.04.007

24. Bocharova O.A., Ionov N.S., Kazeev I.V. et al. Computer-Aided Evaluation of Polyvalent Medications’ Pharmacological Potential. Multiphytoadaptogen as a Case Study. Mol Inf 2023;42(1):e2200176. DOI: 10.1002/minf.202200176

25. Bocharova O., Serebriakova R., Philippova T. et al. The first in vitro and in vivo trials of the phytomixture for anticancer treatment. Farmacevtski Vestnik 1997;48:414–15.

26. Пожарицкая М.М., Бочарова О.А., Чекалина Т.Л., Воронин В.Ф. Современные аспекты патогенеза и лечения лейкоплакии слизистой оболочки полости рта (Методическое пособие для врачей). М.: ГОУ ВУНМЦ 2004. 47 с.

27. Бочарова О.А., Барышников А.Ю. Фитоадаптогены в онкологии. М.: ЗооМедВет, 2004. 138 с.

28. Альперина Е.Л., Бочаров Е.В., Бочарова О.А. и др. Актуальные проблемы нейроиммунопатологии. М.: Гениус-Медиа, 2012. 423 с.

29. Шейченко В.И., Бочарова О.А., Шейченко О.П. и др. Аналитические возможности метода ЯМР для определения компонентов препарата Фитомикс-40. Заводская лаборатория. Диагностика материалов 2006;72(8):15–23.

30. Шейченко О.П., Бочарова О.А., Шейченко В.И. и др. Возможность использования электронных спектров поглощения для стандартизации многокомпонентного препарата «Фитомикс-40». Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2007;5(2):20–5.

31. Шейченко О.П., Бочарова О.А., Крапивкин Б.А. и др. Исследование комплексного фитоадаптогена методом ВЭЖХ. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2012;10:52–9.

32. Kazeev I.V., Bocharova O.A, Shevchenko V.E. et al. Tandem mass spectrometry for the analysis of ginsenosides in a phytoadaptogenic composition with antitumor properties. Theor Found Chem Eng 2021;55(6):780–92. DOI: 10.1134/S0040579521050225

33. Kazeev I.V., Bocharova O.A., Shevchenko V.E. et al. Tandem mass spectrometry in the technology of determining aralosides of phytoadaptogene compositions. Theor Found Chem Eng 2020;54(6):1242–6. DOI: 10.1134/S0040579520050334

34. Bocharova O.A., Kazeev I.V., Shevchenko V.E. et al. A Potential Method for Standardization of Multiphytoadaptogen: Tandem Mass Spectrometry for Analysis of Biologically Active Substances from Rhodiola rosea. Pharm Chem J Eng 2022;56(1):78–84. DOI: 10.1007/s11094-022-02607-0

35. Bocharova O.A., Shevchenko V.E., Kazeev I.V. et al. Eleutherosides Definition by Tandem Mass Spectrometry Technology in Assay of Multiphytoadaptogen for Preventive Oncology. Pharm Chem J Eng 2022;56(6):806–14. DOI: 10.1007/s11094-022-02712-0

36. Kazeev I.V., Bocharova O.A., Shevchenko V.E. et al. Secondary metabolites of Oplopanax elatus: possibilities of standardization of a multifitoadaptogen for preventive oncology. Pharm Chem J 2023;57(1):29–36. DOI: 10.30906/0023-1134-2023-57-1-29-36

37. Poroikov V.V. Computer-aided drug design: From discovery of novel pharmaceutical agents to systems pharmacology. Biochemistry (Moscow), Supplement Series B: Biomedical Chemistry 2020;14:216–27. DOI: 10.1134/S1990750820030117

38. Amujuri D., Siva B., Poornima B. et al. Synthesis and biological evaluation of Schizandrin derivatives as potential anti-cancer agents. Eur J Med Chem 2018;149:182–92. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.02.066

39. Yoganathan S., Alagaratnam A., Acharekar N., Kong J. Ellagic Acid and Schisandrins: Natural Biaryl Polyphenols with Therapeutic Potential to Overcome Multidrug Resistance in Cancer. Cells 2021;10(2):458. DOI: 10.3390/cells10020458

40. Dileep Kumar G., Siva B., Bharathi K. et al. Synthesis and biological evaluation of Schizandrin derivatives as tubulin polymerization inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2020;30:127354. DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127354

41. Xu G., Feng Y., Li H. et al. Molecular Mechanism of the Regulatory Effect of Schisandrol A on the Immune Function of Mice Based on a Transcription Factor Regulatory Network. Front Pharmacol 2021;12:785353. DOI: 10.3389/fphar.2021.785353

42. Lin X., Attar R., Mobeen I. et al. Regulation of cell signaling pathways by Schisandrin in different cancers: Opting for “Swiss Army Knife” instead of “Blunderbuss”. Cell Mol Biol 2021;67(2):25–32. DOI: 10.14715/cmb/2021.67.2.5

43. Zhu P., Li J., Fu X., Yu Z. Schisandra fruits for the management of drug-induced liver injury in China: A review. Phytomedicine 2019:59:152760. DOI: 10.1016/j.phymed.2018.11.020

44. Wang Z., Yu K., Hu Y. et al. Schisantherin A induces cell apoptosis through ROS/JNK signaling pathway in human gastric cancer cells. Biochem Pharmacol 2020;173:113673. DOI: 10.1016/j.bcp.2019.113673

45. Zhang L., Sa F., Chong C. et al. Schisantherin A protects against 6-OHDA-induced dopaminergic neuron damage in zebrafish and cytotoxicity in SH-SY5Y cells through the ROS/NO and AKT/ GSK3β pathways. J Ethnopharmacol 2015;170:8–15. DOI: 10.1016/j.jep.2015.04.040

46. Panossian A., Hambartsumyan M., Hovanissian A. et al. The adaptogens Rhodiola and Schizandra modify the response to immobilization stress in rabbits by suppressing the increase of phosphorylated stress-activated protein kinase, nitric oxide and cortisol. Drug Targets Insights 2007;2:39–54.

47. Inglis J.E., Lin P.J., Kerns S.L. et al. Nutritional interventions for treating cancer-related fatigue: a qualitative review. Nutr Cancer 2019;71(1):21–40. DOI: 10.1080/01635581.2018.1513046