Комбинированная фотодинамическая и радиодинамическая терапии с хлориновым фотосенсибилизатором при фракционированном лучевом воздействии на перевивные опухоли в эксперименте in vivo

Введение. Актуальным направлением научных исследований в экспериментальной и клинической онкологии является радиодинамическая терапия (РДТ) – метод лечения, основанный на активации фотосенсибилизаторов (фС) ионизирующим излучением. Как показывают результаты in vitro / in vivo исследований, ряд фотосенсибилизирующих агентов обладают радиомодифицирующими свойствами, а сам метод характеризуется высокой противоопухолевой эффективностью.

Цель исследования – изучить возможность повышения эффективности фотодинамической терапии (фДТ) за счет ее комбинированного применения с РДТ в эксперименте in vivo.

Материалы и методы. Работа выполнена на 26 белых нелинейных крысах с массой тела 180 ± 50 г. В качестве опухолевой модели использовали лимфосаркому Плисса (ЛСП), которую перевивали подкожно. фС, представляющий собой тринатриевую соль хлорина е6 («Белмедпрепараты», Беларусь), вводился внутривенно в дозе 2,5 мг / кг массы тела. Сеанс РДТ проводили через 2,5–3,0, 24 и 48 ч после окончания инфузии фС контактным методом (КЛТ) на аппарате microSelectron-HDR V3 Digital (Elekta, Швеция) с использованием γ-излучения (192Ir) в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр до достижения суммарной очаговой дозы (СОД) 6 Гр. Сеанс фДТ осуществляли однократно непосредственно после первого воздействия ионизирующим излучением с помощью полупроводникового лазера PDT diode laser (Imaf Axicon, Беларусь, λ = 660 ± 5 нм) в экспозиционной дозе 100 Дж / см2 с плотностью мощности 0,2 Вт / см2 и мощностью 0,353 Вт. Все крысы были разделены на 4 группы по 6–7 особей в каждой: интактный контроль, фС + фДТ, фС + КЛТ, фС + КЛТ + фДТ. Критериями оценки противоопухолевой эффективности были: средний объем опухолей (Vср), коэффициент абсолютного прироста опухолей (К), коэффициент торможения роста опухолей (ТРО), частота полных опухолевых регрессий (ПР), доля излеченных крыс, показатель увеличения средней продолжительности жизни (УПЖ) павших крыс. Различия считались статистически значимыми при уровне значимости p <0,05.

Результаты. На 18-е сутки эксперимента Vср в группах составил 65,98 ± 0,81 см³; 24,02 ± 4,01 см³ (р <0,00001); 17,11 ± 4,13 см³ (р <0,00001); 4,42 ± 1,65 см³ (р <0,00001) соответственно. Коэффициенты К – 5497,33 ОЕ, 1714,71 ОЕ, 1424,83 ОЕ, 367,33 ОЕ. Коэффициенты ТРО – 63,60 % (фС + фДТ); 74,07 % (фС + КЛТ); 93,30 % (фС + КЛТ + фДТ). Показатель УПЖ – 25,31 % (фС + фДТ); 55,06 % (фС + КЛТ); 158,22 % (фС + КЛТ + фДТ). На 60-е и 90-е сутки эксперимента частота ПР и доля излеченных крыс были одинаковыми и составили в группах 0; 16,7; 14,3 и 42,9 % соответственно.

Выводы. Полученные результаты свидетельствуют о наличии у хлоринового фС помимо фотосенсибилизирующих свойств также и радиомодифицирующих, а разработанный метод комбинированной терапии характеризуется высокой противоопухолевой эффективностью.

1. Gunaydin G., Gedik M.E., Ayan S. Photodynamic therapy for the treatment and diagnosis of cancer – a review of the current clinical status. Front Chem 2021;9:e686303. DOI: 10.3389/fchem.2021.686303

2. Correia J.H., Rodrigues J.A., Pimenta S. et al. Photodynamic therapy review: principles, photosensitizers, applications, and future directions. Pharmaceutics 2021;13:e1332. DOI: 10.3390/pharmaceutics13091332

3. Rodrigues J.A., Correia J.H. Enhanced photodynamic therapy: a review of combined energy sources. Cells 2022;11(24):3995. DOI: 10.3390/cells11243995

4. Panetta J.V., Cvetkovic D., Chen X. et al. Radiodynamic therapy using 15-MV radiation combined with 5-aminolevulinic acid and carbamide peroxide for prostate cancer in vivo. Phys Med Biol 2020;65(16):1–14. DOI: 10.1088/1361-6560/ab9776

5. Matsuyama Y., Nakamura T., Yoshida K. et al. Radiodynamic therapy with acridine orange local administration as a new treatment option for primary and secondary bone tumours. Bone Joint Res 2022;11(10):715–22. DOI: 10.1302/2046-3758.1110.BJR-2022-0105.R2

6. Di Pompo G., Kusuzaki K., Ponzetti M. et al. Radiodynamic therapy with acridine orange is an effective treatment for bone metastases. Biomedicines 2022;10:1904. DOI: 10.3390/biomedicines10081904

7. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04381806

8. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05590689

9. Tzerkovsky D.A., Mazurenko A.N., Kozlovskii D.I., Borichevsky F.F. Radiodynamic therapy with chlorine-based photosensitizer on Pliss lymphosarcoma solid tumor: in vivo experiment. J Analyt Oncol 2022;11:33–8. DOI: 10.30683/1927-7229.2022.11.05

10. He L., Yu X., Li W. Recent progress and trends in X-ray-induced photodynamic therapy with low radiation doses. ACS Nano 2022;16(12):19691–721. DOI: 10.1021/acsnano.2c07286

11. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. чл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. С. 647–649. Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Under the general editorship of the corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences prof. R.U. Khabriev. Moscow: OAO “Izdatelstvo Meditsina”, 2005. Pp. 647–649.

12. Yang M., Yang T., Mao C. Enhancement of photodynamic cancer therapy by physical and chemical factors. Angew Chem Int Ed Engl 2019;58(40):14066–80. DOI: 10.1002/anie.201814098

13. Schaffer M., Ertl-Wagner B., Schaffer P.M. et al. Рorphyrins as radiosensitizing agents for solid neoplasms. Curr Pharm Des 2003;9(25):2024–35. DOI: 10.2174/1381612033454153

14. Rutkovskiene L., Plesniene L., Sendiuliene D. et al. Sensitization of rat C6 glioma cells to ionizing radiation by porphyrins. Acta Medica Lituan 2011;18(2):56–62. DOI: 10.6001/actamedica.v18i2.1816

15. Yamamoto J., Ogura S.I., Shimajiri S. et al. 5-Aminolevulinic acidinduced protoporphyrin IX with multi-dose ionizing irradiation enhances host antitumor response and strongly inhibits tumor growth in experimental glioma in vivo. Mol Med Rep 2015;11(3):1813–9. DOI: 10.3892/mmr.2014.2991

16. Yamada K., Murayama Y., Kamada Y. et al. Radiosensitizing effect of 5-aminolevulinic acid in colorectal cancer in vitro and in vivo. Oncol Lett 2019;17:5132–8. DOI: 10.3892/ol.2019.10198

17. Takahashi J., Nagasawa S., Doi M., Takahashi M. et al. In vivo study of the efficacy and safety of 5-aminolevulinic radiodynamic therapy for glioblastoma fractionated radiotherapy. Int J Mol Sci 2021;22:1–15. DOI:10.3390/ijms22189762

18. Yang D.M., Cvetkovic D., Chen L., Charlie Ma C.M. Therapeutic effects of in vivo radiodynamic therapy (RDT) for lung cancer treatment: a combination of 15MV photons and 5-aminolevulinic acid (5-ALA). Biomed Phys Eng Express 2022;8(6):1–15. DOI: 10.1088/2057-1976/ac9b5c

19. Dupin C., Sutter J., Amintas S. et al. An orthotopic model of glioblastoma is resistant to radiodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid. Cancers (Basel) 2022;14(17):4244. DOI: 10.3390/cancers14174244

20. Schaffer M., Ertl-Wagner B., Schaffer P.M. et al. Feasibility of photofrin II as a radiosensitizing agent in solid tumors – preliminary results. Onkologie 2006;29:514–9. DOI: 10.1159/000095979

21. Schaffer P., Batash R., Ertl-Wagner B. et al. Treatment of cervix carcinoma FIGO IIIb with Photofrin II as a radiosensitizer: a case report. Photochem Photobiol Sci 2019;18:1275–9. DOI: 10.1039/c8pp00576a

22. Jiang F., Lee C., Zhang W. et al. Radiodynamic therapy with CsI(na)@MgO nanoparticles and 5-aminolevulinic acid. J Nanobiotechnology 2022;20(1):330. DOI: 10.1186/s12951-022-01537-z