Ингибирующий эффект ломустина на рост спонтанных HER2-позитивных опухолей молочной железы у трансгенных мышей

Введение. У больных HER2-положительным раком молочной железы (HER2+ РМЖ) в результате таргетной анти-HER2-терапии значительно удлиняется период ремиссии. Однако часто развивается резистентность к терапии. В поисках эффективных дополнительных препаратов при комбинированной терапии целесообразно изучить противоопухолевое действие ломустина (CCNU) при HER2+ РМЖ. Ломустин не является таргетным препаратом, но используются для лечения метастазов в головной мозг, поскольку известен как одно из стандартных средств для терапии глиобластом.

Цель исследования – оценить ингибирующую активность ломустина на рост спонтанного HER2+ РМЖ у самок мышей FVB/N.

Материалы и методы. Использовали трансгенных мышей HER2+ линии FVB/N – самок в возрасте 5–6 мес, из которых отобрали 7 пар животных (для контроля и лечения ломустином) с одинаковыми по размеру спонтанными опухолями молочных желез в каждой паре. Ломустин вводили однократно в дозе 50 мг/кг (перорально через зонд) с последующим 30-дневным наблюдением. Критериями оценки противоопухолевого эффекта были ТРО % (торможение роста опухолей), а также ИРО (индекс роста опухоли), рассчитываемый по отношению площади (S) под кинетической кривой роста опухолей в группе животных с лечением ломустином (SЭ ) к контролю (SК ). При таком сравнении в контроле ИРО всегда будет 100 %.

Результаты. За период наблюдения объем опухолей молочной железы в контроле (введение растворителя) увеличился в 8 раз, тогда как у мышей, получавших ломустин, опухоли значительно регрессировали. ТРО после лечения ломустином составило 78–92 % (р = 0,007–0,0006 к контролю). Суммарное среднее значение S достоверно различалось в 5,6 раза при сравнении двух групп, а ИРО у мышей в группе ломустина составил 18,8 %, тогда как в контроле 100 %; р = 0,0006).

Заключение. Ломустин проявляет выраженный ингибирующий эффект на рост спонтанного HER2+ РМЖ у трансгенных мышей FVB/N. Результаты свидетельствуют о целесообразности применения ломустина у больных с HER2+ РМЖ, осложненным церебральными метастазами.

1. Gheni N., Westenberg D. Quantitative real-time PCR assay with immunohistochemical evaluation of HER2/neu oncogene in breast cancer patients and its correlation with clinicopathological findings. Indian J Pathol Microbiol 2020;63(Suppl.):S.123–8. DOI: 10.4103/IJPM.IJPM_136_19

2. Zimmer A.S., Van Swearingen A.E.D., Anders C.K. HER2-positive breast cancer brain metastasis: A new and exciting landscape. Cancer Rep (Hoboken) 2022;5(4):e1274. DOI: 10.1002/cnr2.1274

3. Kunte S., Abraham J., Montero A.J. Novel HER2-targeted therapies for HER2-positive metastatic breast cancer. Cancer 2020;126(19):4278–88. DOI: 10.1002/cncr.33102

4. Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жукова Л.Г. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2 2022;12:155–97. DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-155-197

5. Bredin P., Walshe J.M., Denduluri N. Systemic therapy for metastatic HER2-positive breast cancer. Semin Oncol 2020;47(5):259–69. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2020.07.008

6. Weller M., Le Rhun E. How did lomustine become standard of care in recurrent glioblastoma? Cancer Treat Rev 2020;87:102029. DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.102029

7. Panchenko A.V., Popovich I.G., Trashkov A.P. et al. Biomarkers of aging, life span and spontaneous carcinogenesis in the wild type and HER-2 transgenic FVB/N female mice. Biogerontology 2016;17(2):317–24. DOI: 10.1007/s10522-015-9611-y

8. Стуков А.Н., Иванова М.А., Никитин А.К. и др. Индекс роста опухоли как интегральный критерий эффективности противоопухолевой терапии в эксперименте. Вопросы онкологии 2001;47(5):616–8. PMID: 11785106

9. Duan F., Simeone S., Wu R. et al. Area under the curve as a tool to measure kinetics of tumor growth in experimental animals. J Immunol Methods 2012;382(1-2):224–8. DOI: 10.1016/j.jim.2012.06.005

10. Holder D.J., Hsuan F., Dixit R., Soper K. A method for estimating and testing area under the curve in serial sacrifice, batch, and complete data designs. J Biopharm 1999;9(3):451–64. DOI: 10.1081/BIP-100101187

11. Weiss R.B., Issell B.F. The nitrosoureas: carmustine (BCNU) and lomustine (CCNU). Cancer Treat Rev 1982;9(4):313–30. DOI: 10.1016/s0305-7372(82)80043-1

12. Lee F.Y., Workman P., Roberts J.T., Bleehen N.M. Clinical pharmacokinetics of oral CCNU (lomustine). Cancer Chemother Pharmacol 1985;14(2):125–31. DOI: 10.1007/BF00434350

13. Стуков А.Н., Вершинина С.Ф., Козявин Н.А. и др. Изучение активности ломустина при перевиваемом HER2-положительном раке молочной железы у мышей линии FVB/N, трансгенных по HER2. Сибирский онкологический журнал 2019;18(5):54–60. DOI: 10.21294/1814-4861-2019-18-5-54-60

14. Cruz-Muñoz W., Kerbel R.S. Preclinical approaches to study the biology and treatment of brain metastases. Semin Cancer Biol 2011;21(2):123–30. DOI: 10.1016/j.semcancer.2010.12.001

15. Fisusi F.A., Siew A., Chooi K.W. et al. Lomustine nanoparticles enable both bone marrow sparing and high brain drug levels – A strategy for brain cancer treatments. Pharm Res 2016;33(5):1289–303. DOI: 10.1007/s11095-016-1872-x

16. Mineo J.F., Bordron A., Quintin-Roué I. et al. Recombinant humanised anti-HER2/neu antibody (Herceptin) induces cellular death of glioblastomas. Br J Cancer 2004;91(6):1195–9. DOI: 10.1038/sj.bjc.6602089

17. Cui H., Cheng Y., Piao S.Z. et al. Correlation between HER-2/ neu(erbB-2) expression level and therapeutic effect of combination treatment with HERCEPTIN and chemotherapeutic agents in gastric cancer cell lines. Cancer Cell Int 2014;14(1):10. DOI: 10.1186/1475-2867-14-10

18. Lewis Phillips G.D., Nishimura M.C., Lacap J.A. et al. Trastuzumab uptake and its relation to efficacy in an animal model of HER2-positive breast cancer brain metastasis. Breast Cancer Res Treat 2017;164(3):581–91. DOI: 10.1007/s10549-017-4279-4

19. Fry E.A., Taneja P., Inoue K. Clinical applications of mouse models for breast cancer engaging HER2/neu. Integr Cancer Sci Ther 2016;3(5):593–603. DOI: 10.15761/ICST.1000210

20. Provinciali M., Re F., Donnini A. et al. Effect of resveratrol on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/ neu transgenic mice. Int J Cancer 2005;115(1):36–45. DOI: 10.1002/ijc.20874

21. Anisimov V.N., Khavinson V.K., Provinciali M. et al. Inhibitory effect of the peptide epitalon on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer 2002;101(1):7–10. DOI: 10.1002/ijc.10570

22. Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A. et al. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Exp Gerontol 2005;40(8-9):685–93. DOI: 10.1016/j.exger.2005.07.007

23. Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A. et al. The effect of melatonin treatment regimen on mammary adenocarcinoma development in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer 2003;103(3):300–5. DOI: 10.1002/ijc.10827

24. Al Rabadi L., Bergan R. A way forward for cancer chemoprevention: Think local. Cancer Prev Res (Phila) 2017;10(1):14–35. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0194