Влияние твердых дисперсий с поливинилпирролидоном на растворимость ГМЛ-3

Введение. ГМЛ-3 обладает одновременно анксиолитическим и антидепрессивным эффектом. Однако, как и примерно 70 % разрабатываемых в качестве активных фармацевтических субстанций (АФС), ГМЛ-3 практически нерастворим в воде, что может негативно сказываться на его биодоступности. Создание твердых дисперсий (ТД) путем кристаллизации с эвтектикой или переводом АФС в аморфное состояние является одним из перспективных методов, позволяющих добиться высокой растворимости и скорости растворения АФС.

Цель исследования – изучение кристалличности и стабильности аморфных твердых дисперсий ГМЛ-3 с поливинилпирролидоном (ПВП), а также высвобождения ГМЛ-3 из ТД в тесте «Растворение». В качестве объектов исследования выступали АФС ГМЛ-3, ПВП и ТД ГМЛ-3.

Материалы и методы. ТД создавали методом удаления растворителя с использованием этанола (ГМЛ-3 растворим в этаноле при соотношении 1:7) и ПВП с молекулярной массой 24–27 кДа. Кристалличность и стабильность АФС ГМЛ-3 в ТД исследовали методами дифференциально-сканирующей калориметрии и рентгенофазового анализа. Уровень высвобождения АФС ГМЛ-3 из ТД оценивали спектрофотометрически при λ = 256 нм.

Результаты. В ТД (1:5, 1:10) происходило образование очагов кристаллизации, ведущих к повторной кристаллизации АФС ГМЛ-3 во время процесса отгонки растворителя (для концентрации 1:5) или быстрой потери гомогенности ввиду образования зон повышенного содержания полимера и АФС (для концентрации 1:10). В соотношениях 1:15,20 ТД обладали высокой стабильностью (после выдерживания в  течение 146,5 ч при  55 °С) и высоким уровнем высвобождения АФС ГМЛ-3 в среду воды очищенной (96 %).

Заключение. Стабильные аморфные ТД ГМЛ-3 при соотношениях АФС: полимер = 1:15,20 обеспечивают высокий уровень высвобождения ГМЛ-3 в среду воды очищенной, что позволяет сделать вывод о перспективности использования ТД ГМЛ-3 при разработке лекарственных форм (таблеток и капсул).

1. Mokrov G.V., Deeva O.A., Gudasheva T.A. et al. Design, synthesis and anxiolytic-like activity of 1-arylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamides. Bioorg Med Chem 2015;23(13): 3368–78. DOI: 10.1016/j.bmc.2015.04.049

2. Yarkov S.A., Mokrov G.V., Gudasheva T.A. et al. Pharmacological study of new compounds acting as regulators of 18-kDa translocator protein ligands. Eksp Klin Farmakol 2016;79(1):7–11. PMID: 27159950

3. Яркова М.А., Мокров Г.В., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Анксиолитическое действие оригинальных производных пирроло[1,2-a]пиразина, лигандов TSPO, зависит от биосинтеза нейростероидов. Химико-фармацевтический журнал 2016;50(8):3–6. DOI: 10.30906/0023-1134-2016-50-8-3-6

4. Davis M., Walker G. Recent strategies in spray drying for the enhanced bioavailability of poorly water-soluble drugs. J Con-trolled Release 2018;269(10):110–27. DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.11.005

5. Khan K.U., Minhas M.U., Badshah S.F. et al. Overview of nanoparticulate strategies for solubility enhancement of poorly soluble drugs. Life Sci 2022;291:120301. DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120301

6. Bazzo G.C., Pezzini B.R., Stulzer H.K. Eutectic mixtures as an approach to enhance solubility, dissolution rate and oral bioavailability of poorly water-soluble drugs. Int J Pharm 2020;588:119741. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119741

7. Yousaf A.M., Malik U.R., Shahzad Y. et al. Silymarin-laden PVP-PEG polymeric composite for enhanced aqueous solubility and dissolution rate: Preparation and in vitro characterization. J Pharm Anal 2019;9(1):34–9. DOI: 10.1016/j.jpha.2018.09.003