Тест «Растворение» для контроля качества таблеток аналога соматостатина, нерастворимого в воде

Введение. Одним из наиболее важных критериев качества таблеток является испытание для подтверждения высвобождения действующего вещества – тест «Растворение». Значимость данного теста определяется тем, что от высвобождения из лекарственной формы зависят скорость и степень всасывания лекарственного средства in vivo. Особенную сложность представляет разработка теста «Растворение» для веществ, которые плохо растворимы в воде.

Цель исследования – разработка методики теста «Растворение» для таблеток цифетрилина 60 мг и изучение высвобождения цифетрилина из таблеток.

Материалы и методы. В работе использовали оригинальный аналог соматостатина – цифетрилин, синтезированный в лаборатории химического синтеза ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Разработку теста проводили для таблеток цифетрилина 60 мг. Исследование проводили на тестере для проверки растворения Erweka серии 700 типа II – лопастной мешалке (Erweca GmbH, Германия), используя в качестве среды растворения хлористоводородную кислоту и изопропиловый спирт, а также их смесь. Количественное определение высвободившегося цифетрилина проводили на регистрирующем спектрофотометре Agilent Cary® 100 (Agilent Technologies, США).

Результаты. Выбраны оптимальные условия для определения высвобождения цифетрилина из таблеток 60 мг. Поскольку цифетрилин нерастворим в воде, в качестве среды растворения предложено использовать смесь хлористоводородной кислоты и изопропилового спирта в соотношении 3:2. Показано, что скорость вращения мешалки 100 об/мин обеспечивает переход нормированного количества цифетрилина в среду растворения за 45 мин. Разработана методика количественного определения цифетрилина в среде методом прямой спектрофотометрии. Оценка профиля растворения цифетрилина показала его постепенное высвобождение из таблеток, которое может быть описано линейной зависимостью в соответствии с уравнением Higuchi.

Заключение. В результате проведенных исследований разработана методика теста «Растворение» и оценен профиль высвобождения цифетрилина из таблеток 60 мг. Экспериментальные данные показали, что высвобождение действующего вещества из таблеток в выбранных условиях составляет более 80 % и соответствует требованиям Государственной фармакопеи Российской Федерации XV издания.

1. Sohail Arshad M., Zafar S., Yousef B. et al. A review of emerging technologies enabling improved solid oral dosage form manufacturing and processing. Adv Drug Deliv Rev 2021;178:113840. DOI: 10.1016/j.addr.2021.113840

2. Abend A., Curran D., Kuiper J. et al. Dissolution testing in drug product development: workshop summary report. AAPS J 2019;21(2):21. DOI: 10.1208/s12248-018-0288-4

3. Chen H., Wang R., McElderry J.D. Discriminative dissolution method development through a QbD approach. AAPS PharmSciTech 2023;24(8):255. DOI: 10.1208/s12249-023-02692-8

4. Государственная фармакопея Российской Федерации XV издание. 2023. Доступно по: https://minzdrav.gov.ru/ministry/61/10/gosudarstvennaya-farmakopeya-rossiyskoyfederatsii-xv-izdaniya.

5. Фармакопея Евразийского экономического союза. 2020. Доступно по: https://eec.eaeunion.org/upload/medialibrary/bd2/Farmakopeya-2020-t1_1.pdf?ysclid=lt8ai30j5x84425722.

6. Grady H., Elder D., Webster G.K. et al. Industry’s view on using quality control, biorelevant, and clinically relevant dissolution tests for pharmaceutical development, registration, and commercialization. J Pharm Sci 2018;107(1):34–41. DOI: 10.1016/j.xphs.2017.10.019

7. Suarez-Sharp S., Abend A., Hoffelder T. et al. In vitro dissolution profiles similarity assessment in support of drug product quality: What, how, when-workshop summary report. AAPS J 2020; 22(4):74. DOI: 10.1208/s12248-020-00458-9

8. Gowthamarajan K.S., Singhdx S. Dissolution testing for poorly soluble drugs: A Continuing perspective. Dissolution Technologies 2010;8:24–32. DOI: 10.14227/DT170310P24

9. Гребёнкин Д.Ю., Станишевский Я.М., Шохин И.Е. Современные подходы к проведению сравнительного теста кинетики растворения (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств 2016;1(14):166–71.

10. Игнатьева Е.В., Шпрах З.С., Ярцева И.В., Санарова Е.В. Тест «Растворение» как элемент комплексной оценки качества капсул, содержащих секоизоларицирезинол. Российский биотерапевтический журнал 2019;1(18):95–100. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-1-95-100

11. Mudie D.M., Samiei N., Marshall D.J. et al. Selection of in vivo predictive dissolution media using drug substance and physiological properties. AAPS J 2020;22(2):34. DOI: 10.1208/s12248-020-0417-8

12. Shohin I.E., Grebenkin D.Y., Stanishevskii Y.M. et al. A brief review of the FDA dissolution methods database. Dissolution Technologies 2016;23(3):6–10. DOI: 10.14227/DT230316P6

13. Rohrs B. Dissolution method development of poorly soluble compounds. Dissolution Technologies 2001;8(3):1–5. DOI: 10.14227/DT080301P6

14. Смирнова Л.И., Устинкина С.В., Орлова О.Л. и др. Средство, обладающее противоопухолевым действием. Патент РФ № 2254139С1. 20.06.2005.

15. Шпрах З.С., Ярцева И.В., Смирнова Л.И. и др. Синтез и химико-фармацевтические характеристики аналога соматостатина, обладающего противоопухолевой активностью. Химико-фармацевтический журнал 2012;48(3):19–22. DOI: 10.30906/0023-1134-2014-48-3-19-22

16. Шпрах З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П., Смирнова З.С. Доклиническое изучение противоопухолевой активности цифетрилина на экспериментальных опухолях животных. Экспериментальная и клиническая фармакология 2019;82(8):27–31. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-8-27-31

17. Shprakh Z.S., Orlova O.L., Oborotova N.A., Bunyatyan N.D. Formulation and evaluation of Somatostatin analogue tablets. International Journal of Applied Pharmaceutics 2019;11(4):220–3. DOI: 10.22159/ijap.2019v11i4.32795

18. Шпрах З.С. Аналог гипоталамического гормона цифетрилин: доклиническое изучение и первый опыт клинического применения. Материалы IV Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи»: тез. докл. СПб., 2018. С. 169.

19. Шпрах З.С., Игнатьева Е.В., Ярцева И.В. и др. Разработка и валидация методики количественного определения цифетрилина в таблетках. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(3):55–61. DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-3-55-61

20. Trucillo P. Drug carriers: A review on the most used mathematical models for drug release. Processes 2022;10(6):1094. DOI: 10.1016/j.addr.2021.11384