Сравнительное изучение фармакокинетики препаратов пембролизумаба при однократном внутривенном введении яванским макакам

Введение. Пембролизумаб является противоопухолевым средством биологического происхождения класса моноклональных антител. При создании воспроизведенных биологических лекарственных средств необходима оценка сопоставимости фармакокинетики разрабатываемого препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата на релевантных видах животных.

Цель исследования – сравнительная оценка фармакокинетики двух препаратов с международным непатентованным названием (МНН) «пембролизумаб», концентратов для приготовления раствора для инфузий при однократном внутривенном введении обезьянам Macaca fascicularis.

Материалы и методы. Объекты исследования – биоаналогичный препарат RPH-075 (МНН пембролизумаб, АО «Р-Фарм», Россия) и препарат сравнения Китруда® (МНН пембролизумаб, МСД Интернэшнл ГмбХ, Ирландия) вводили однократно внутривенно самцам яванских макак (2 группы по 4 самца в каждой) в дозе 30 мг/кг. Отбор образцов крови макак для анализа проводили до введения и через 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72, 144, 312, 480, 648, 984, 1320 ч после введения. Концентрацию действующего вещества в плазме крови определяли методом мостикового иммуноферментного анализа с использованием коммерчески доступных антител с последующим расчетом основных параметров фармакокинетики (Сmax, AUC, MRT, Vss, T1/2, Cl).

Результаты. С использованием антител более доступных, чем коммерческие наборы реагентов, воспроизведена методика анализа пембролизумаба в биоматериале, рекомендованная производителем антител. Методика валидирована и применена к анализу биопроб, полученных при проведении сравнительного доклинического исследования. Показано отсутствие влияния тестируемого препарата и препарата сравнения при однократном внутривенном введении яванским макакам на общее состояние и массу тела животных; установлено, что препараты обладали сопоставимыми фармакокинетическими профилями.

Заключение. Создание биоаналогичного препарата в Российской Федерации позволит совершенствовать лечение пациентов с онкологическими заболеваниями, снизить стоимость лечения и увеличить число получающих качественную медицинскую помощь.

1. Centanni M., Moes D.J.A.R., Trocóniz I.F. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of immune checkpoint inhibitors. Clin Pharmacokinet 2019;58(7):835–57. DOI: 10.1007/s40262-019-00748-2

2. Desnoyer A., Broutin S., Delahousse J. et al. Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationship of therapeutic monoclonal antibodies used in oncology: Part 2, immune checkpoint inhibitor antibodies. Eur J Cancer 2020;128:119–28. DOI: 10.1016/j.ejca.2020.01.003

3. Jaffar-Aghaei M., Khanipour F., Maghsoudi A. et al. QbD-guided pharmaceutical development of Pembrolizumab biosimilar candidate PSG-024 propelled to industry meeting primary requirements of comparability to Keytruda®. Eur J Pharm Sci 2022;173:106171. DOI: 10.1016/j.ejps.2022.106171

4. Ahamadi M., Freshwater T., Prohn M. et al. Model-based characterization of the pharmacokinetics of pembrolizumab: a humanized anti-PD-1 monoclonal antibody in advanced solid tumors. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2017;6(1):49–57. DOI: 10.1002/psp4.12139

5. Raedler L.A. Keytruda (pembrolizumab): first PD-1 inhibitor approved for previously treated unresectable or metastatic melanoma. Am Health Drug Benefits. 2015;8(Spec Feature):96–100.

6. Longoria T.C., Tewari K.S. Evaluation of the pharmacokinetics and metabolism of pembrolizumab in the treatment of melanoma. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016;12(10):1247–53. DOI: 10.1080/17425255.2016.1216976

7. Гуторов С.Л., Борисова Е.И., Абрамов М.Е. и др. Немелкоклеточный рак легкого. Расширяя терапевтические возможности: пембролизумаб при ряде злокачественных опухолей. Фарматека 2017;8(341):71–5.

8. Самойленко И.В., Демидов Л.В. Пембролизумаб в лечении метастатической меланомы. Медицинский совет 2017;(6):8–23. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-6-8-23

9. Румянцев А.А. Ленватиниб и пембролизумаб в лечении метастатического рака эндометрия: обзор литературы и клинический случай. Медицинский совет 2021;(20):124–28. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-20-124-128

10. Кедрова А.Г., Беришвили А.И., Греян Т.А. Ленватиниб и пембролизумаб у больных распространенным раком тела матки. Опухоли женской репродуктивной системы 2020;16(3):72–80. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-3-72-80

11. Гафанов Р.А., Дзидзария А.Г., Кравцов И.Б., Фастовец С.В. Комбинация пембролизумаб + акситиниб: новый «золотой стандарт» в 1-й линии при метастатическом светлоклеточном почечно-клеточном раке? Онкоурология 2020;16(3):29–37. DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-3-29-37

12. Ferlay J., Steliarova-Foucher E., Lortet-Tieulent J. et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49(6):1374–403. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.12.027

13. Seiwert T.Y., Burtness B., Mehra R. et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016;17(7):956–65. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30066-3

14. Kuruvilla J., Armand P., Hamadan M. et al. Pembrolizumab for patients with non-Hodgkin lymphoma: phase 1b KEYNOTE-013 study. Leuk Lymphoma 2023;64(1):130–9. DOI: 10.1080/10428194.2022.2136956

15. Suzman D.L., Agrawal S., Ning Y-M et al. FDA approval summary: atezolizumab or pembrolizumab for the treatment of patients with advanced urothelial carcinoma ineligible for cisplatin‐containing chemotherapy. Oncologist 2019;24(4):563–9. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0084

16. Diaz L.A. Jr, Shiu K.K., Kim T.W. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2022;23(5):659–70. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00197-8

17. Протасова А.Э., Страх Л.В., Ландо Е.И., Сидоркина Е.В. Метастатический рак шейки матки: клинический опыт применения пембролизумаба. Современная онкология 2021;23(2):340–4. DOI: 10.26442/18151434.2021.2.201009

18. Bachu R.D., Abou-Dahech M., Balaji S. et al. Oncology biosimilars: New developments and future directions. Cancer Rep (Hoboken) 2022;5(11):e1720. DOI: 10.1002/cnr2.1720

19. Федянин М.Ю., Снеговой А.В., Бредер В.В. и др. Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ иммуноопосредованных нежелательных явлений при применении биоаналога пембролизумаба (Пемброриа). Безопасность и риск фармакотерапии 2023;11(2):215–30. DOI: 10.30895/2312-7821-2023-11-2-360

20. Шестакова М.В., Викулова О.К. Биосимиляры: презумпция виновности? Сахарный диабет 2011;14(4):91–9. DOI: 10.14341/2072-0351-5825

21. Ельцова Е.А., Раменская Г.В., Смолярчук Е.А., Бушманова А.В. Биосимиляры – препараты будущего. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015;(1):12–5.

22. Watanabe T., Kiso M., Fukuyama S. at al. Characterization of H7N9 influenza A viruses isolated from humans. Nature 2013;501(7468):551–5. DOI: 10.1038/nature12392

23. Hobson W. Safety assessment studies in nonhuman primates. Int J Toxicol 2000;19(2):141–7. DOI:10.1080/109158100224962

24. Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed 2010;99(3):306–14. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007

25. Долгов В.В., Морозова В.Т., Марцишевская Р.Л. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей. М.: Центр, 1995. 214 с.

26. Куксова М.И. Кроветворная система обезьян в норме и патологии. М.: Медицина, 1972. 128 с.

27. Лапин Б.А., Джикидзе Э.К., Крылова Р.И. и др. Проблемы инфекционной патологии обезьян. М.: Изд-во РАМН, 2004. 140 с.

28. Лапин Б.А., Джикидзе Э.К., Фридман Э.П. Руководство по медицинской приматологии. М.: Медицина, 1987. 192 с.

29. Wang H.W., Ying N., Wei S. et al. Reference data of clinical chemistry, haematology and blood coagulation parameters in juvenile cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Vet Med 2018;57(5):233–8. DOI: 10.17221/5953-VETMED

30. Fu J., Wang F., Dong L.H. et al. Preclinical evaluation of the efficacy, pharmacokinetics and immunogenicity of JS-001, a programmed cell death protein-1 (PD-1) monoclonal antibody. Acta Pharmacol Sin 2017;38(5):710–8. DOI: 10.1038/aps.2016.161

31. Lopes J.E., Sun L., Flick H.L. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of nemvaleukin alfa, a selective agonist of the intermediate-affinity IL-2 receptor, in cynomolgus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 2021;379(2):203–10. DOI: 10.1124/jpet.121.000612

32. Hutchins B., Starling G.C., McCoy M.A. et al. Biophysical and immunological characterization and in vivo pharmacokinetics and toxicology in nonhuman primates of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab. Mol Cancer Ther 2020;19(6):1298–307. DOI: 10.1158/1535-7163