Экспериментальное исследование липофильности аналога соматостатина цифетрилина

Введение. Липофильность – фундаментальное физико-химическое свойство, определяющее растворимость и транспорт лекарственного средства (ЛС) через биологические мембраны, а также его поведение в организме. Липофильность влияет на способность ЛС связываться с белками плазмы крови и достигать соответствующих рецепторов. Стандартом экспериментального определения липофильности ЛС является измерение распределения между двумя несмешивающимися фазами – водной (водой и буферными растворами) и гидрофобной (чаще всего октанолом).

Цель исследования – экспериментальное изучение липофильности аналога соматостатина цифетрилина в тесте распределения в системе октанол/вода.

Материалы и методы. Липофильность цифетрилина, синтезированного в лаборатории химического синтеза НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, изучали в системе октанол/вода; для изучения спектральных характеристик цифетрилина и его количественного определения использовали этанол; методы – встряхивание колбы, спектрометрия в ультрафиолетовой (УФ) области спектра.

Результаты. Экспериментальную оценку липофильности цифетрилина проводили методом встряхивания колбы в системе взаимонасыщенных воды и октанола 1:1. Поскольку цифетрилин практически нерастворим в воде, определяли концентрацию ЛС в октанольной фазе методом УФ-спектрометрии и рассчитывали концентрацию в воде по балансу масс. Липофильность выражали как десятичный логарифм отношения концентрации цифетрилина в октанольной фазе к его концентрации в водной фазе (logPo/w). Определенное экспериментально значение logPo/w составило 1,14.

Заключение. Липофильность цифетрилина определена экспериментально методом встряхивания колбы как параметр, определяющий вероятность достижения молекулой биологической мишени. Значение logPo/w составило 1,14 в десятичной логарифмической форме, что указывает на умеренную липофильность цифетрилина, проявляющего противоопухолевую активность при взаимодействии с рецепторами к соматостатину.

1. Wardecki D., Dołowy M., Bober-Majnusz K. Evaluation of the usefulness of topological indices for predicting selected physicochemical properties of bioactive substances with antiandrogenic and hypouricemic activity. Molecules 2023;28(15):5822. DOI: 10.3390/molecules28155822

2. Kempińska D., Chmiel T., Kot-Wasik A. et al. State of the art and prospects of methods for determination of lipophilicity of chemical compounds. Trends Anal Chem 2019;113:54–73. DOI: 10.1016/j.trac.2019.01.011

3. Arnott J.A., Planey S.L. The influence of lipophilicity in drug discovery and design. Expert Opin Drug Discov 2012;7(10): 863–75. DOI: 10.1517/17460441.2012.714363

4. Broccatelli F., Aliagas I., Zheng H. Why decreasing lipophilicity alone is often not a reliable strategy for extending IV half-life. ACS Med Chem Lett 2018;9(6):522–7. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00047

5. Amezqueta S., Subirats X., Fuguet E. et al. Chapter 6 – Octanol– Water Partition Constant. Editor C.F. Poole. In: Handbooks in Separation Science Liquid-Phase Extraction. Elsevier, 2020. P. 183–208. DOI: 10.1016/B978-0-12-816911-7.00006-2

6. Sharapova A., Ol’khovich M., Blokhina S., Perlovich G.L. Experimental Examination of Solubility and Lipophilicity as Pharmaceutically Relevant Points of Novel Bioactive Hybrid Compounds. Molecules 2022;27(19):6504. DOI: 10.3390/molecules27196504

7. Bahmani A., Saaidpour S., Rostami A. A simple, robust and efficient computational method for n-octanol/water partition coefficients of substituted aromatic drugs. Sci Rep 2017;7:5760. DOI:10.1038/s41598-017-05964-z

8. Roy D., Patel C. Revisiting the use of quantum chemical calculations in LogPoctanol-water prediction. Molecules 2023;28(2):801. DOI: 10.3390/molecules28020801

9. Ramli N.A.S., Rania H., Roslan N.A. et al. Evaluation of distribution and partition coefficients of levulinic acid in octanol-water system at 298.15 K. J Solution Chem 2024;53: 471–85. DOI: 10.1007/s10953-023-01345-5

10. Santos A., Soares J.X., Cravo S. et al. Lipophilicity assessement in drug discovery: experimental and theoretical methods applied to xanthone derivatives. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2018;1072:182–92. DOI: 10.1016/j.jchromb.2017.10.018

11. Katz D., Fike K., Longenberger J. et al. AlphaLogD determination: an optimized reversed-phase liquid chromatography method to measure lipophilicity on neutral and basic small and beyond-rule-of-five compounds. J Chromatogr A 2022;1674:463146. DOI: 10.1016/j.chroma.2022.463146

12. Смирнова Л.И., Устинкина С.В., Орлова О.Л. и др. Средство, обладающее противоопухолевым действием. Патент РФ № 2254139С1. 20.06.2005.

13. Шпрах З.С., Ярцева И.В., Смирнова Л.И. и др. Синтез и химико-фармацевтические характеристики аналога соматостатина, обладающего противоопухолевой активностью. Химико-фармацевтический журнал 2012;48(3):19–22. DOI:10.30906/0023-1134-2014-48-3-19-22

14. Шпрах З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П., Смирнова З.С. Доклиническое изучение противоопухолевой активности цифетрилина на экспериментальных опухолях животных. Экспериментальная и клиническая фармакология 2019;82(8):27–31. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-8-27-31

15. Шпрах З.С. Аналог гипоталамического гормона цифетрилин: доклиническое изучение и первый опыт клинического применения. Материалы IV Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи»: тез. докл. СПб., 2018. С. 169.

16. Борисова Л.М., Киселева М.П., Осипов В.Н. и др. Цитотоксические аналоги цифетрилина (сообщение II). Российский биотерапевтический журнал 2017;16(2):23–9. DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-2-23-29

17. OECD, Test No. 107: Partition coefficient (n-octanol/water): Shake flask method. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Sect. 1. URL: https://www.oecd-ilibrary.org. DOI: 10.1787/9789264069626-en

18. Teerasong S., Wattanasin P., Wilairat P., Nacapricha D. A simple method based on one phase measurement for determination of the octanol-water partition coefficient of drugs. Chiang Mai J Sci 2015;42(3):691–8.

19. Mohsen-Nia M., Ebrahimabadi A.H., Niknahad B. Partition coefficient n-octanol/water of propranolol and atenolol at different temperatures: Experimental and theoretical studies. J Chem Thermodyn 2012;54:393–7. DOI: 10.1016/j.jct.2012.05.021

20. Port A., Bordas M., Enrech R. et al. Critical comparison of shake-flask, potentiometric and chromatographic methods for lipophilicity evaluation (logP) of neutral, acidic, basic, amphoteric, and zwitterionic drugs. Eur J Pharm Sci 2018;122:331–40. DOI:10.1016/j.ejps.2018.07.010

21. Shprakh Z. Formulation of somatostatin analog tablets using quality by design approach. J Appl Pharm Sci 2021;11(4):96–105. DOI: 10.7324/JAPS.2021.110412

22. Virtual Computational Chemistry Laboratory. URL: https://vcclab.org

23. Wolk O., Agbaria R., Dahan A. Provisional in-silico biopharmaceutics classification (BCS) to guide oral drug product development. Drug Des Devel Ther 2014;24(8):1563–75. DOI: 10.2147/DDDT.S68909

24. Morak-Młodawska B., Jeleń M., Martula E., Korlacki R. Study of lipophilicity and adme properties of 1,9-diazaphenothiazines with anticancer action. Int J Mol Sci 2023;24(8):6970. DOI: 10.3390/ijms24086970

25. Alqahtani M.S., Kazi M., Alsenaidy M.A., Ahmad M.Z. Advances in oral drug delivery. Front Pharm 2021;12:618411. DOI: 10.3389/fphar.2021.618411