Перспективы создания липосомальной системы доставки гемцитабина

Введение. Химиотерапия остается основным методом лекарственного лечения злокачественных новообразований, но ее эффективность часто ограничена развитием лекарственной резистентности, низкой селективностью и токсичностью применяемых препаратов. Терапия гемцитабином, одним из наиболее часто используемых химиотерапевтических препаратов, имеет множество ограничений, таких как короткий период полувыведения и быстрая деградация лекарственного средства в организме. Для повышения терапевтической эффективности гемцитабина были предложены две основные стратегии – химическая модификация соединения и создание систем доставки на основе различных наноносителей, в частности липосом.

Цель исследования – систематизировать и обобщить данные литературы о перспективах разработки липосомальной системы доставки гемцитабина.

Материалы и методы. Поиск материалов по исследуемой тематике проводили с использованием информационных и библиотечных баз данных PubMed, CyberLeninka, e-Library, ResearchGate за период с 1997 по 2025 г. по ключевым словам/словосочетаниям: «липосомы» (liposomes), «инкапсуляция в липосомы» (liposome encapsulation), «липосомальный гемцитабин» (liposomal gemcitabine), «фармакокинетика липосомального гемцитабина» (liposomal gemcitabine pharmacokinetics) и др.

Результаты. К настоящему моменту разработаны многочисленные модели липосомальных форм гемцитабина, находящиеся на стадии доклинической разработки, и только одна из них, FF-10832, достигла I фазы клинических исследований. Согласно представленным в анализируемых публикациях результатам сравнительного изучения традиционной и наноструктурированной форм гемцитабина, в экспериментах in vivo липосомальный гемцитабин демонстрирует более высокий терапевтический эффект за счет увеличения биодоступности и целенаправленной доставки в опухолевые клетки. Однако основной проблемой создания оптимальной липосомальной композиции гемцитабина остается низкий уровень инкапсуляции лекарственного средства в везикулы, которая может быть преодолена подбором липидной композиции или разработкой рационального способа загрузки.

Заключение. Систематизированы и обобщены данные литературы о применении гемцитабина в лечении злокачественных новообразований и перспективах разработки его липосомальной системы доставки. Показано, что включение гемцитабина в липосомы позволяет устранить проблемы, связанные с противоопухолевой терапией этим лекарственным средством.

1. Wu H.L., Zhou H.X., Chen L.M., Wang S.S. Metronomic chemotherapy in cancer treatment: new wine in an old bottle. Theranostics 2024;14(9):3548–64. DOI:10.7150/thno.95619

2. Gao Y., Huang Y., Ren C. et al. Construction of cisplatin-18crown-6 complexes through supramolecular chemistry to improve solubility, stability, and antitumor activity. Int J Mol Sci 2024;25(24):13411. DOI:10.3390/ijms252413411

3. Yousfan A., Moursel N., Hanano A. Encapsulation of paclitaxel into date palm lipid droplets for enhanced brain cancer therapy. Sci Rep 2024;14(1):32057. DOI:10.1038/s41598-024-83715-7

4. Oun R., Moussa Y.E., Wheate N.J. The side effects of platinumbased chemotherapy drugs: a review for chemists. Dalton Trans 2018;47(19):6645–53. DOI: 10.1039/c8dt00838h

5. Bukowski K., Kciuk M., Kontek R. Mechanisms of multidrug resistance in cancer chemotherapy. Int J Mol Sci 2020;21(9):3233. DOI:10.3390/ijms21093233

6. Shi Y., van der Meel R., Chen X., Lammers T. The EPR effect and beyond: strategies to improve tumor targeting and cancer nanomedicine treatment efficacy. Theranostics 2020;10(17):7921–4. DOI:10.7150/thno.49577

7. Бурдаев Н.И., Николаева Л.Л., Косенко В.В. и др. Липосомы как носители лекарственных средств: классификация, методы получения и применение. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств 2023;13(2–1):316–32. DOI: 10.30895/1991-2919-2023-508

8. Shah S., Dhawan V., Holm R. et al. Liposomes: advancements and innovation in the manufacturing process. Adv Drug Deliv Rev 2020;154-155:102–22. DOI:10.1016/j.addr.2020.07.002

9. Lu W., Yao J., Zhu X., Qi Y. Nanomedicines: redefining traditional medicine. Biomed Pharmacother 2021;134:111103. DOI:10.1016/j.biopha.2020.111103

10. Покатаев И.А., Лядова М.А., Федянин М.Ю.и др. Токсичность и эффективность комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела (паклитаксел + альбумин) в Российской популяции больных раком поджелудочной железы: результаты многоцентрового ретроспективного исследования. Злокачественные опухоли 2019;9(3):20–30. DOI:10.18027/2224-5057-2019-9-3-20-30

11. Beutel A.K., Halbrook C.J. Barriers and opportunities for gemcitabine in pancreatic cancer therapy. Am J Physiol Cell Physiol 2023;324(2):540–52. DOI: 10.1152/ajpcell.00331.2022

12. Коваленко Ю.А., Кукеев И.А., Жариков Ю.О., Пайчадзе А.А. Роль адъювантной лекарственной терапии в комбинированном лечении холангиоцеллюлярного рака. Вопросы онкологии 2018;(2):171–6.

13. Heinemann V. Role of gemcitabine in the treatment of advanced and metastatic breast cancer. Oncology 2003;64(3):191–206. DOI: 10.1159/000069315

14. Berg T., Nøttrup T.J., Roed H. Gemcitabine for recurrent ovarian cancer – a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2019;155(3):530–7. DOI:10.1016/j.ygyno.2019.09.026

15. Mirzaee E., Novin K., Fadavi P. et al. Intravesical gemcitabine for non-muscle invasive bladder cancer after bacillus calmetteguerin treatment failure: a prospective study. Asian Pac J Cancer Prev 2024;25(9):3173–7. DOI:10.31557/APJCP.2024.25.9.3173

16. Sandler A., Ettinger D.S. Gemcitabine: single-agent and combination therapy in non-small cell lung cancer. Oncologist 1999;4(3):241–51. PMID: 10394591

17. Переводчикова Н.И. Гемцитабин (Гемзар) и его место в современной противоопухолевой химотерапии. РМЖ 2007;25:1884.

18. Li P.W., Luo S., Xiao L.Y. et al. A novel gemcitabine derivativeloaded liposome with great pancreas-targeting ability. Acta Pharmacol Sin 2019;40(11):1448–56. DOI:10.1038/s41401-019-0227-7

19. Mini E., Nobili S., Caciagli B. et al. Cellular pharmacology of gemcitabine. Ann Oncol 2006;17(Suppl. 5):v7–12. DOI:10.1093/annonc/mdj941

20. Lansakara-P D.S., Rodriguez B.L., Cui Z. Synthesis and in vitro evaluation of novel lipophilic monophosphorylated gemcitabine derivatives and their nanoparticles. Int J Pharm 2012;429(1-2): 123–34. DOI:10.1016/j.ijpharm.2012.03.014

21. Ciccolini J., Serdjebi C., Peters G.J., Giovannetti E. Pharmacokinetics and pharmacogenetics of Gemcitabine as a mainstay in adult and pediatric oncology: an EORTC-PAMM perspective. Cancer Chemother Pharmacol 2016;78(1):1–12. DOI:10.1007/s00280-016-3003-0

22. de Sousa Cavalcante L., Monteiro G. Gemcitabine: metabolism and molecular mechanisms of action, sensitivity and chemoresistance in pancreatic cancer. Eur J Pharmacol 2014;741:8–16. DOI:10.1016/j.ejphar.2014.07.041

23. Mackey J.R., Mani R.S., Selner M. et al. Functional nucleoside transporters are required for gemcitabine influx and manifestation of toxicity in cancer cell lines. Cancer Res 1998;58(19):4349–57. PMID:9766663

24. Derissen E.J.B., Beijnen J.H. Intracellular pharmacokinetics of pyrimidine analogues used in oncology and the correlation with drug action. Clin Pharmacokinet 2020;59(12):1521–50. DOI:10.1007/s40262-020-00934-7

25. Peters G.J., Clavel M., Noordhuis P. et al. Clinical phase I and pharmacology study of gemcitabine (2’,2’-difluorodeoxycytidine) administered in a two-weekly schedule. J Chemother 2007;19(2): 212–21. DOI:10.1179/joc.2007.19.2.212

26. Gemcitabine. URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Gemcitabine.

27. Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx.

28. Burris H.A. 3rd, Moore M.J., Andersen J. et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15(6):2403–13. DOI:10.1200/JCO.1997.15.6.2403

29. Wei M.Y., Zhuang Y.F., Wang W.M. Gemcitabine for the treatment of patients with osteosarcoma. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15(17):7159–62. DOI:10.7314/apjcp.2014.15.17.7159

30. Sabat C., Ginestet C., Chassagnon G. Gemcitabine and nab-paclitaxel induced interstitial pneumonia. Diagn Interv Imaging 2021;102(12):763–4. DOI:10.1016/j.diii.2021.09.005

31. Khan M.F., Gottesman S., Boyella R., Juneman E. Gemcitabineinduced cardiomyopathy: a case report and review of the literature. J Med Case Rep 2014;8:220. DOI:10.1186/1752-1947-8-220

32. Moysan E., Bastiat G., Benoit J.P. Gemcitabine versus modified gemcitabine: a review of several promising chemical modifications. Mol Pharm 2013;10(2):430–44. DOI:10.1021/mp300370t

33. Zheng H., Yang F. Gemcitabine in treating patients with refractory or relapsed multiple myeloma. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15(21):9291–3. DOI:10.7314/apjcp.2014.15.21.9291

34. Björn N., Jakobsen I., Udagawa C. et al. The association of four genetic variants with myelosuppression in gemcitabinetreated Japanese is not evident in gemcitabine/carboplatin-treated Swedes. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2022;130(4):513–21. DOI:10.1111/bcpt.13712

35. Dora C.P., Kushwah V., Yadav V. et al. Gemcitabinephospholipid complex loaded lipid nanoparticles for improving drug loading, stability, and efficacy against pancreatic cancer. Mol Pharm 2024;21(6):2699–712. DOI:10.1021/acs.molpharmaceut.3c00983

36. Wang M., Cai R., Zhang Z. et al. NIR-responsive CN-Pt-GEM hydrogel induces necroptosis and immunotherapeutic responses prevent postoperative recurrence and wound infection in lung carcinoma. J Nanobiotechnology 2024;22(1):355. DOI:10.1186/s12951-024-02568-4

37. Kim B., Park H., Liu H. et al. Hybrid nanoparticles of extracellular vesicles and gemcitabine prodrug-loaded liposomes with enhanced targeting ability for effective pdac treatment. ACS Appl Bio Mater 2024;7(9):6025–33. DOI: 10.1021/acsabm.4c00658

38. Xu H., Paxton J., Lim J. et al. Development of high-content gemcitabine PEGylated liposomes and their cytotoxicity on drugresistant pancreatic tumour cells. Pharm Res. 2014;31(10):2583–92. DOI: 10.1007/s11095-014-1353-z

39. Tamam H., Park J., Gadalla H.H. et al. Development of liposomal gemcitabine with high drug loading capacity. Mol Pharm 2019;16(7):2858–71. DOI:10.1021/acs.molpharmaceut.8b01284

40. Levine M., Skolnik A.B., Ruha A.M. et al. Complications following antidotal use of intravenous lipid emulsion therapy. J Med Toxicol 2014;10(1):10–4. DOI:10.1007/s13181-013-0356-1

41. Tucci S.T., Kheirolomoom A., Ingham E.S. et al. Tumor-specific delivery of gemcitabine with activatable liposomes. J Control Release 2019;309:277–88. DOI:10.1016/j.jconrel.2019.07.014

42. Zhang X.J., Jiang X.Y., Ma Y.L. et al. Encapsulating taurine into liposomes: A promising therapeutic for liver fibrosis. World J Gastroenterol 2024;30(41):4509–13. DOI:10.3748/wjg.v30.i41.4509

43. Large D.E., Abdelmessih R.G., Fink E.A., Auguste D.T. Liposome composition in drug delivery design, synthesis, characterization, and clinical application. Adv Drug Deliv Rev 2021;176:113851. DOI:10.1016/j.addr.2021.113851

44. Tang M., Yarragudi S.B., Pan P. et al. Effect of size and pH-sensitivity of liposomes on cellular uptake pathways and pharmacokinetics of encapsulated gemcitabine. J Liposome Res 2025;35(1):44–54. DOI:10.1080/08982104.2024.2389969

45. Aparicio-Lopez C.B., Timmerman S., Lorino G. et al. thermosensitive liposomes for gemcitabine delivery to pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancers (Basel) 2024;16(17):3048. DOI:10.3390/cancers16173048

46. Kim D.H., Im B.N., Hwang H.S., Na K. Gemcitabine-loaded DSPE-PEG-PheoA liposome as a photomediated immune modulator for cholangiocarcinoma treatment. Biomaterials 2018;183:139–50. DOI:10.1016/j.biomaterials.2018.08.052

47. Tang Z., Feng W., Yang Y., Wang Q. Gemcitabine-loaded RGD modified liposome for ovarian cancer: preparation, characterization and pharmacodynamic studies. Drug Des Devel Ther 2019;13:3281–90. DOI:10.2147/DDDT.S211168

48. Zheng Z., Li M., Yang J. et al. Growth inhibition of pancreatic cancer by targeted delivery of gemcitabine via fucoidan-coated pH-sensitive liposomes. Int J Biol Macromol 2024;277(Pt 3):134517. DOI:10.1016/j.ijbiomac.2024.134517

49. Affram K., Udofot O., Singh M. et al. Smart thermosensitive liposomes for effective solid tumor therapy and in vivo imaging. PLoS One 2017;12(9):e0185116. DOI:10.1371/journal.pone.0185116

50. Gandhi M., Pandya T., Gandhi R. et al. Inhalable liposomal dry powder of gemcitabine-HCl: Formulation, in vitro characterization and in vivo studies. Int J Pharm 2015;496(2):886–95. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2015.10.020

51. Liu Y., Tamam H., Yeo Y. Mixed liposome approach for ratiometric and sequential delivery of paclitaxel and gemcitabine. AAPS PharmSciTech 2018;19(2):693–9. DOI: 10.1208/s12249-017-0877-z

52. Ингаляционная терапия. Под. ред. С.Н. Авдеева, В.В. Архипова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022; 318 с.

53. Игнатова Г.Л., Белевский А.С. Современные способы ингаляционной доставки лекарств при лечении бронхообструктивных заболеваний. Астма и аллергия 2018;2:21–8.

54. Zucker D., Marcus D., Barenholz Y., Goldblum A. Liposome drugs’ loading efficiency: a working model based on loading conditions and drug’s physicochemical properties. J Control Release 2009;139(1):73–80. DOI:10.1016/j.jconrel.2009.05.036

55. Omar M.M., Hasan O.A., Zaki R.M., Eleraky N.E. Externally triggered novel rapid-release sonosensitive folate-modified liposomes for gemcitabine: development and characteristics. Int J Nanomedicine 2021;16:683–700. DOI:10.2147/IJN.S266676

56. Liu J., Han Y., Zhao M. et al. Unlocking the power of immunotherapy: Combinatorial delivery of plasmid IL-15 and gemcitabine to synergistically remodeling the tumor microenvironment. Int J Pharm 2024;655:124027. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2024.124027

57. A phase 1 dose-escalation study of FF-10832 for treatment of solid tumors including biliary tract cancer. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03440450?term=liposomal%20gemcitabine&page=9&rank=87.

58. Higuchi T., Yokobori T., Takahashi R. et al. FF-10832 enables long survival via effective gemcitabine accumulation in a lethal murine peritoneal dissemination model. Cancer Sci 2019;110(9):2933–40. DOI: 10.1111/cas.14123

59. Matsumoto T., Komori T., Yoshino Y. et al. A liposomal gemcitabine, FF-10832, improves plasma stability, tumor targeting, and antitumor efficacy of gemcitabine in pancreatic cancer xenograft models. Pharm Res 2021;38(6):1093–106. DOI:10.1007/s11095-021-03045-5

60. Shin D.H., Koo M.J., Kim J.S. Herceptin-conjugated temperaturesensitive immunoliposomes encapsulating gemcitabine for breast cancer. Arch Pharm Res 2016;39(3):350–8. DOI:10.1007/s12272-016-0707-y

61. Tang H., Zhang Z., Zhu M. et al. Efficient delivery of gemcitabine by estrogen receptor-targeted pegylated liposome and its anti-lung cancer activity in vivo and in vitro. Pharmaceutics 2023;15(3):988. DOI:10.3390/pharmaceutics15030988

62. Celano M., Calvagno M.G., Bulotta S. et al. Cytotoxic effects of gemcitabine-loaded liposomes in human anaplastic thyroid carcinoma cells. BMC Cancer 2004;4:63. DOI:10.1186/1471-2407-4-63

63. Borazanci E.H., Janku F., Hamilton E.P. et al. A phase 1, first-in-human, dose-escalation and biomarker trial of liposomal gemcitabine (FF-10832) in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2022;40(16):3097. DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3097

64. Langer C.J., Curti B.D., Farber C.M. et al. A phase 2a safety run-in and preliminary efficacy study of liposomal gemcitabine (FF-10832) in combination with pembrolizumab in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2024;42(Suppl. 16): 2615. DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2615