Корреляция экспрессии рецепторов трансферрина CD71 с экспрессией молекул адгезии ICAM-1 клетками рака молочной железы

Введение. Рецептор трансферрина 1 (CD71) играет жизненно важную роль в регулировании импорта клеточного железа. Клетки рака абберантно экспрессируют рецепторы трансферрина 1 (CD71). Экспрессия рецепторов CD71 влияет на многие аспекты онкогенеза. Изучение экспрессии CD71 клетками рака молочной железы (РМЖ) может помочь раскрыть особенности биологии опухоли с целью выбора приоритетного вида лекарственного лечения.

Цель исследования – изучить CD71-фенотип клеток РМЖ и оценить его взаимосвязь с молекулами адгезии. Материалы и методы. Изучены образцы опухоли, полученные от больных РМЖ, которые получили лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». На криостатных срезах опухоли методом иммунофлюоресценции оценивали CD71-фенотип (рецепторы трансферрина), CD54-фенотип (молекула межклеточной адгезии ICAM-1), CD29-фенотип (общая β-субъединица антигенов VLA). Использовали люминесцентный микроскоп ZEISS (AXIOSKOP, Германия). Оценка выполнена полуколичественным методом: выделяли 2 типа позитивной реакции по Hammerling (мозаичную и мономоморфную). С помощью таблиц сопряженности признаков (точный критерий Фишера или тест χ2 по Пирсону) изучена корреляция экспрессии молекул трансферриновых рецепторов и молекул адгезии.

Результаты. Фенотип РМЖ соответствовал CD71 мономорфному, что отмечено в 64,4 % образцов (n = 61). Молекулы адгезии экспрессированы в большинстве образцов. β1-интегрины СD29 представлены мономорфно в 51,6 %. Экспрессирующие молекулы адгезии опухоли ICAM-1 в 37 случаях демонстрировали мономорфный тип экспрессии рецептора, а в 17 случаях – мозаичный. Экспрессия молекул CD71 была достоверно связана с экспрессией рецепторов адгезии CD54. Это заключалось в том, что CD71-позитивные опухоли чаще демонстрировали экспрессию рецептора CD54, и это выражалось в мономорфном типе реакции, что составляло 33 % против 10,5 % (0,293, р = 0,008). При мозаичном CD71-фенотипе доля опухолей, мозаично экспрессирующих молекулы β1-интегринов CD29, составила 80,0 %, тогда как при мономорфном CD71-фенотипе – 33,3 %, в большинстве случаев (52,4 %) наблюдались опухоли с мономорфной экспрессией CD29 (против 20,0 % при мозаичном фенотипе).

Заключение. Клетки РМЖ характеризуются гиперэкспрессирующим фенотипом CD71, который находится во взаимосвязи с экспрессией молекул адгезии CD54 (ICAM-1). Мономорфная экспрессия молекул β1-интегринов, которая имеется в CD71-позитивных опухолях (с мономорфным типом реакции), указывает на то, что эти клетки обладают более высоким метастатическим потенциалом.

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68:394–424. DOI: 10.3322/caac.21492

2. Sung H., Ferlay J., Siegel RL. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660

3. Esteva F.J., Hubbard-Lucey V.M., Tang J. et al. Immunotherapy and targeted therapy combinations in metastatic breast cancer. Lancet Oncol 2019;20:e175–86. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30026-9

4. Liu B., Fan Y., Song Z. et al. Identification of DRP1 as a prognostic factor correlated with immune infiltration in breast cancer. Int Immunopharmacol 2020;89:107078. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.107078

5. Рябчиков Д.А., Абдуллаева Э.И., Дудина И.А. и др. Роль микро-РНК в канцерогенезе и прогнозе злокачественных новообразований молочной железы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии 2018;18(2):5.

6. Sinn B.V., Weber K.E., Schmitt W.D. et al. Human leucocyte antigen class I in hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: association with response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res 2019;21:142. DOI: 10.1186/s13058-019-1231-z

7. Рябчиков Д.А., Безнос О.А., Дудина И.А. и др. Диссеминированные опухолевые клетки у пациентов с люминальным раком молочной железы. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(1):53–7. DOI:10.17650/1726-9784-2018-17-1-53-57

8. Титов К.С., Казаков А.М., Барышникова М.А. и др. Некоторые молекулярные и иммунологические факторы прогноза трижды негативного рака молочной железы. Онкогинекология 2019;32(4):26–34. DOI: 10.52313/22278710_2019_4_26

9. Талипов О.А., Рябчиков Д.А., Чулкова С.В. и др. Метилирование генов супрессорных микроРНК при раке молочной железы. Онкогинекология 2020;34(2):14–22. DOI:10.52313/22278710_2020_2_14

10. Hentze M.W., Muckenthaler M.U., Galy B. et al. Two to tango: regulation of Mammalian iron metabolism. Cell 2010;142:24–38. DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.028

11. Wang Y., Yu L., Ding J., Chen Y. Iron metabolism in cancer. Int J Mol Sci 2018;20(1):95. DOI: 10.3390/ijms20010095

12. Marques O., Porto G., Rêma A. et al. Local iron homeostasis in the breast ductal carcinoma microenvironment. BMC Cancer 2016;16:187. DOI: 10.1186/s12885-016-2228-y

13. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez J.A. et al. The transferrin receptor part I: biology and targeting with cytotoxic antibodies for the treatment of cancer. Clin Immunol 2006;121(2):144–58. DOI: 10.1016/j.clim.2006.06.010

14. Kawabata H. Transferrin and transferrin receptors update. Free Radic Biol Med 2019;133:46–54. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.037

15. Shen Y., Li X., Dong D. et al. Transferrin receptor 1 in cancer: a new sight for cancer therapy. Am J Cancer Res 2018;8(6):916. PMID: 30034931

16. Stevens A.J., Harris A.R., Gerdts J. Programming multicellular assembly with synthetic cell adhesion molecules. Nature 2023;614(7946):144–152. DOI: 10.1038/s41586-022-05622-z

17. Hanker A.B., Estrada M.V., Bianchini G. et al. Extracellular matrix/integrin signaling promotes resistance to combined inhibition of Her2 and Pi3k in Her2(+) breast cancer. Cancer Res 2017;77(12):3280–92. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2808

18. Huang C., Park C.C., Hilsenbeck S.G. et al. Beta1 integrin mediates an alternative survival pathway in breast cancer cells resistant to lapatinib. Breast Cancer Res 2011;13(4):R844. DOI: 10.1186/bcr2936

19. Dötzer K., Schlüter F., Koch F. et al. Integrin a2b1 represents a prognostic and predictive biomarker in primary ovarian cancer. Biomedicines 2021;9(3):289. DOI: 10.3390/biomedicines9030289

20. Yang L., Froio R.M., Sciuto T.E. et al. ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow. Blood 2005;106(2):584–92. DOI: 10.1182/blood-2004-12-4942

21. Hemmerlein B., Scherbening J., Kugler J.S.A., Radzun H.J. Expression of VCAM-1, ICAM-1, Eand P-selectin and tumour-associated macrophages in renal cell carcinoma. Histopathology 2000;37(1):78–83. DOI:10.1046/j.1365-2559.2000.00933.x

22. Tempia-Caliera A.A., Horvath L.Z., Zimmermann A. et al. Adhesion molecules in human pancreatic cancer. J Surg Oncol 2002;79(2):93–100. DOI:10.1002/jso.10053

23. Lin Y.C., Shun C.T., Wu M.S., Chen C.C. A novel anticancer effect of thalidomide: inhibition of intercellular adhesion molecule-1-mediated cell invasion and metastasis through suppression of nuclear factor-kappaB. Clin Cancer Res 2006;12(23):7165–73. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-06-1393

24. Huang C., Li N., Li Z. et al. Tumour-derived Interleukin 35 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma cell extravasation and metastasis by inducing ICAM1 expression. Nat Commun 2017;8:14035. DOI: 10.1038/ncomms14035