Использование трехфакторного дисперсионного анализа для разработки состава растворов для фармацевтической печати пленок, диспергируемых в полости рта, на основе субстанции 2-этил-6-метил3-гидроксипиридина сукцината

Введение. Одним из основных развивающихся направлений медицины и фармации является персонификация фармакологической терапии. С целью персонификации разрабатываются лекарственные формы с возможностью изменения дозы при производстве, позволяющие осуществлять проведение индивидуальной терапии для каждого пациента. В настоящее время существует два основных направления в разработке лекарственных форм для индивидуализированной терапии: методы двумерной (2D) и трехмерной (3D) печати, позволяющие получить лекарственный препарат, обладающий свойствами гибкого изменения размера, формы и дозы. Двумерная печать дополнительно характеризуется большей простотой приготовления лекарственных средств и позволяет получать пленки, диспергируемые в полости рта.

Цель исследования – разработка состава растворов («чернил»), содержащих активную фармацевтическую субстанцию (АФС) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, используемую в технологии струйной печати для получения пленок, диспергируемых в полости рта. Данная АФС обладает антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием и применяется во многих областях медицины, в частности кардиологии, неврологии, наркологии, психиатрии.

Материалы и методы. Измерение вязкости (Фармакопея ЕАЭС 2.1.2.9. 201020009–2019) – ВПЖ-4 1.12 (Yancheng Jingwei Int’l Group Co., Ltd., КНР), измерение поверхностного натяжения – пузырьковый тензиометр (Sensadyne PC 900, M&H Technologies Inc., Флагстафф, США), определение относительной плотности (Фармакопея ЕвразЭС 2.1.2.5. 201020005–2019) – пикнометр; термоструйный принтер Canon PIXMA TS5040 (Canon Inc, Tokyo, Japan), оснащенный печатающей головкой QY6-0089-000000. Кроме того, использовали методы расчета чисел Онезорге и Z, а для математического анализа полученных данных применяли полнофакторный трехуровневый дисперсионный анализ.

Результаты. Разработку проводили с применением метода дисперсионного анализа для изучения влияния факторов состава на исследуемые фармацевтико-технологические характеристики растворов. В качестве факторов состава использовали тип модификаторов вязкости и поверхностного натяжения, количественное соотношение вспомогательных веществ и воды очищенной, а также введение дополнительного поверхностно-активного вещества. Признаки, воздействие факторов на которые изучалось в данном исследовании, представлены характеристиками вязкости, истинной плотности растворов, поверхностным натяжением, числа Онезорге и растворимости АФС.

Заключение. При анализе полученных данных выявлено влияние каждого фактора и их взаимодействий, продемонстрированы их степени воздействия на фармацевтико-технологические характеристики растворов для печати. Получены средние значения характеристик по частным факторам состава растворов для определения наиболее оптимальных вспомогательных веществ для достижения целевых значений числа Z и наибольшего количественного содержания АФС в составе.

1. Дедов И.И. Персонализированная медицина. Вестник Российской академии медицинских наук. 2019;74(1):61–70. DOI: 10.15690/vramn1108

2. Tran D.T., Dahlin A. Pharmacometabolomics: general applications of metabolomics in drug development and personalized medicine. In: metabolomics: recent advances and future applications. Cham: Springer International Publishing, 2023: p. 127–64. DOI: 10.1007/978-3-031-39094-4_5

3. Arshad M.S., Shahzad A., Abbas N. et al. Preparation and characterization of indomethacin loaded films by piezoelectric inkjet printing: a personalized medication approach. Pharmaceutical Development and Technology 2020;25(2): 197–205. DOI: 10.1080/10837450.2019.1684520

4. Enke M., Kühne K., Seyferth S. et al. 3D screen printing enables application of integrated QR codes on pharmaceutical dosage forms in mass production – a game changer. Biomed J Sci Tech Res 2022;41(3):32889–95. DOI: 10.26717/BJSTR.2022.41.006630

5. Carou‐Senra P., Rodríguez‐Pombo L., Awad A. et al. Inkjet printing of pharmaceuticals. Adv Mater 2024;36(11):2309164:1–28. DOI: 10.1002/adma.202309164

6. Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тишков С.В. и др. Особенности двумерной печати лекарственных форм в фармацевтической технологии. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств 2020;2:28–39. DOI: 10.34907/JPQAI.2020.48.31.005

7. Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тишков C.В. и др. Технология двумерной печати лекарственных форм в системе персонализированной медицины. Биофармацевтический журнал 2020;12(3):14–21. DOI: 10.30906/2073-8099-2020-12-3-14-21

8. Castrejón-Pita A.A., Betton E.S., Campbell N. et al. Formulation, quality, cleaning, and other advances in inkjet printing. Atomiz Spr 2021;31(4):57–79. DOI: 10.1615/AtomizSpr.2020034559

9. Fromm J. E. Numerical calculation of the fluid dynamics of drop-on-demand jets. IBM J Res Devel 1984;28(3):322–33. DOI: 10.1147/rd.283.0322

10. Azizi Machekposhti S., Movahed S., Narayan R.J. Physicochemical parameters that underlie inkjet printing for medical applications. Biophys Rev (Melville) 2020;1(1):1–33. DOI: 10.1063/5.0011924

11. Reis N., Ainsley C., Derby B. Ink-jet delivery of particle suspensions by piezoelectric droplet ejectors. J Appl Physics 2005;97(9). DOI: 10.1063/1.1888026

12. Jang D., Kim D., Moon J. Influence of fluid physical properties on ink-jet printability. Langmuir 2009;25(5):2629–35. DOI: 10.1021/la900059m

13. Kuscer D., Stavber G., Trefalt G. et al. Formulation of an aqueous titania suspension and its patterning with ink‐jet printing technology. J Am Ceramic Soc 2012; 95 (2): 487–93. DOI: 10.1111/j.1551-2916.2011.04876.x

14. Breitsohl H. Beyond ANOVA: An introduction to structural equation models for experimental designs. Organizat Res Meth 2019;22(3):649–77. DOI: 10.1177/1094428118754988

15. Chen W.H., Uribe M.C., Kwon E.E. et al. A comprehensive review of thermoelectric generation optimization by statistical approach: Taguchi method, analysis of variance (ANOVA), and response surface methodology (RSM). Renewable and Sustainable Energy Rev 2022;169(112917):1–17. DOI: 10.1016/j.rser.2022.112917

16. Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В. и др. Применение дисперсионного анализа с целью подбора вспомогательных веществ для получения лиофилизированных таблеток ГК-2. Вестник ВГУ. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2019; 1:117–126. DOI: 10.31838/ijpr/2020.SP1.142