Оценка цитотоксического потенциала липосомального гемцитабина

Введение. Гемцитабин применяется в онкологической практике для лечения ряда солидных опухолей, в том числе рака легкого. Данный препарат обладает высокой терапевтической эффективностью, ингибируя синтез ДНК и вызывая апоптоз опухолевых клеток. Однако гемцитабин имеет и недостатки, к которым относятся короткий период его полувыведения и быстрое метаболическое разрушение, что приводит к необходимости его частого введения в высоких дозах, в результате чего возрастает риск развития побочных эффектов. Для снижения токсичности и повышения терапевтической эффективности нами разработана липосомальная лекарственная форма гемцитабина.

Цель исследования – сравнительная оценка цитотоксической активности липосомального гемцитабина и раствора гемцитабина на клеточной линии рака легкого А549.

Материалы и методы. Цитотоксичность липосомального гемцитабина и раствора гемцитабина исследовали на клеточной линии аденокарценомы легкого человека А549. Клетки культивировали в присутствии липосомального гемцитабина и раствора гемцитабина in vitro в течение 72 ч, а затем оценивали цитотоксичность препаратов с помощью МТТ-теста.

Результаты. Показано, что липосомальный гемцитабин обладал более высокой цитотоксичностью по сравнению со свободным гемцитабином. Концентрация полумаксимального ингибирования липосомального гемцитабина составила 0,47 мкМ, а свободного гемцитабина – 9,6 мкМ.

Заключение. Липосомальная форма гемцитабина обладает значительно более высокой цитотоксической активностью по сравнению с раствором свободного гемцитабина в отношении клеточной линии рака легкого А549. Включение гемцитабина в липосомы позволило улучшить проникновение лекарственного средства в опухолевые клетки, а также защитить его от преждевременной деградации.

1. Burris H.A. 3rd, Moore M.J., Andersen J. et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15(6):2403–13. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.6.2403

2. Heinemann V. Role of gemcitabine in the treatment of advanced and metastatic breast cancer. Oncology 2003;64(3):191–206. DOI: 10.1159/000069315

3. Pokataev I.A., Lyadova M.A., Fedyanin M.Yu. et al. Toxicity and efficacy of the combination of gemcitabine and nab-paclitaxel (paclitaxel + albumin) in the Russian population of patients with pancreatic cancer: results of a multicenter retrospective study. Malignant Tumors 2019;9(3):20–30. DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3-20-30

4. Mirzaee E., Novin K., Fadavi P. et al. Intravesical gemcitabine for non-muscle invasive bladder cancer after bacillus calmette-guerin treatment failure: a prospective study. Asian Pac J Cancer Prev 2024;25(9):3173–7. DOI: 10.31557/APJCP.2024.25.9.3173

5. Berg T., Nøttrup T.J., Roed H. Gemcitabine for recurrent ovarian cancer – a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2019;155(3):530–7. DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.09.026

6. Valle J., Wasan H., Palmer D.H. et al.; ABC-02 Trial Investigators. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010;362(14):1273–81. DOI: 10.1056/NEJMoa0908721

7. de Sousa Cavalcante L., Monteiro G. Gemcitabine: metabolism and molecular mechanisms of action, sensitivity and chemoresistance in pancreatic cancer. Eur J Pharmacol 2014;741:8–16. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.07.041

8. Khan M.F., Gottesman S., Boyella R., Juneman E. Gemcitabine-induced cardiomyopathy: a case report and review of the literature. J Med Case Rep 2014;8:220. DOI: 10.1186/1752-1947-8-220

9. Sabat C., Ginestet C., Chassagnon G. Gemcitabine and nabpaclitaxel induced interstitial pneumonia. Diagn Interv Imaging 2021;102(12):763–4. DOI: 10.1016/j.diii.2021.09.005

10. Liang C., Shi S., Meng Q. et al. Complex roles of the stroma in the intrinsic resistance to gemcitabine in pancreatic cancer: where we are and where we are going. Exp Mol Med 2017;49(12):e406. DOI: 10.1038/emm.2017.255

11. Björn N., Jakobsen I., Udagawa C. et al. The association of four genetic variants with myelosuppression in gemcitabine-treated Japanese is not evident in gemcitabine/carboplatin-treated Swedes. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2022;130(4):513–21. DOI: 10.1111/bcpt.13712

12. Shi Y., van der Meel R., Chen X., Lammers T. The EPR effect and beyond: strategies to improve tumor targeting and cancer nanomedicine treatment efficacy. Theranostics 2020;10(17):7921–4. DOI: 10.7150/thno.49577

13. Shah S., Dhawan V., Holm R. et al. Liposomes: advancements and innovation in the manufacturing process. Adv Drug Deliv Rev 2020;154-155:102–22. DOI: 10.1016/j.addr.2020.07.002

14. Оборотов Г.А., Дмитриева М.В., Колпаксиди А.П. и др. Перспективы создания липосомальной системы доставки гемцитабина. Российский биотерапевтический журнал 2025;24(1):46–56. DOI: 10.17650/1726-9784-2025-24-1-46-56

15. Higuchi T., Yokobori T., Takahashi R. et al. FF-10832 enables long survival via effective gemcitabine accumulation in a lethal murine peritoneal dissemination model. Cancer Sci 2019;110(9):2933–40. DOI: 10.1111/cas.14123

16. Matsumoto T., Komori T., Yoshino Y. et al. Liposomal gemcitabine, FF-10832, improves plasma stability, tumor targeting, and antitumor efficacy of gemcitabine in pancreatic cancer xenograft models. Pharm Res 2021;38(6):1093–106. DOI: 10.1007/s11095-021-03045-5