Оценка нейротоксичности антрафурана – нового противоопухолевого препарата из класса антрацендионов

Введение. Нейротоксичность – один из побочных эффектов антибиотиков антрациклинового ряда, выявленных при клиническом использовании. Хотя этот вид токсичности не является лимитирующим, он существенно влияет на качество жизни больных. Сходное с антрациклинами по структуре соединение антрафуран получено путем химического синтеза в Научно-исследовательском институте по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе. Оно проявило высокую активность в экспериментах на моделях перевиваемых опухолей мышей при пероральном введении. Соединение проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому ранее было проведено исследование его нейротоксичности в максимально переносимой дозе.

Цель исследования – экспериментальная оценка нейротоксичности антрафурана при пероральном применении в терапевтической дозе и при трехкратном ее превышении.

Материалы и методы. В эксперименте использованы самки беспородных крыс. Животных содержали в условиях, соответствующих ГОСТ 33044–2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Субстанцию антрафурана вводили однократно перорально в виде 1,2 % раствора в 5 % растворе глюкозы для инъекций в дозах 20 и 60 мг/кг. Двигательную и исследовательскую активность животных оценивали в установке «Открытое поле» через 4 ч, 1 сут и 1 мес после введения. Для выявления когнитивной дисфункции на 3–5-е сутки после введения препарата крыс обучали пищедобывательному навыку в Т-образном лабиринте.

Результаты. Введение препарата в терапевтической дозе (20 мг/кг) не вызвало отклонений в поведении животных в установке «Открытое поле» и не отражалось на способности к обучению в Т-образном лабиринте. В дозе, трехкратно превышающей терапевтическую (60 мг/кг), антрафуран снижал исследовательскую активность крыс в установке «Открытое поле» через 4 и 24 ч после введения и вызывал угнетение способности к обучению пищедобывательному навыку.

Заключение. Применение антрафурана в терапевтической дозе не вызывает выраженных нейротоксических реакций. Для дальнейшего продвижения препарата необходимо углубленное изучение влияния его субстанции и лекарственной формы на поведенческие реакции и когнитивные способности крыс.

1. Mattioli R., Ilari A., Colotti B. et al. Doxorubicin and other anthracyclines in cancers: activity, chemoresistance and its overcoming. Mol Aspects Med 2023;93:101205. DOI: 10.1016/j.mam.2023.101205

2. Was H., Borkowska A., Bagues A. et al. Mechanisms of chemotherapy-induced neurotoxicity. Front Pharmacol 2022;13:750507. DOI: 10.3389/fphar.2022.750507

3. Pellacani C., Eleftheriou G. Neurotoxicity of antineoplastic drugs: Mechanisms, susceptibility, and neuroprotective strategies. Adv Med Sci 2020;65(2):265–85. DOI: 10.1016/j.advms.2020.04.001

4. Dias-Carvalho A., Ferreira M., Ferreira R. et al. Four decades of chemotherapy-induced cognitive dysfunction: comprehensive review of clinical, animal and in vitro studies, and insights of key initiating events. Arch Toxicol 2022;96(1):11–78. DOI: 10.1007/s00204-021-03171-4

5. El-Agamy S.E., Abdel-Aziz A.K., Esmat A., Azab S.S. Chemotherapy and cognition: comprehensive review on doxorubicin-induced chemobrain. Cancer Chemother Pharmacol 2019;84(1):1–14. DOI: 10.1007/s00280-019-03827-0

6. Dias-Carvalho A., Ferreira M., Reis-Mendes A. et al. Chemobrain: mitoxantrone-induced oxidative stress, apoptotic and autophagic neuronal death in adult CD-1 mice. Arch Toxicol 2022;96(6):1767–82. DOI: 10.1007/s00204-022-03261-x

7. Shchekotikhin A.E., Luzikov Y.N., Preobrazhenskaya M.N. et al. 3-aminomethyl derivatives of 4,11-dihydroxynaphtho[2,3-f]-indole-5,10-dione for circumvention of anticancer drug resistance. Bioorg Med Chem 2005;13(6):2285–91. DOI: 10.1016/j.bmc.2004.12.044

8. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G. et al. Synthesis and evaluation of new antitumor 3-aminomethyl-4,11-dihydroxynaphtho[2,3-f]indole-5,10-diones. Eur J Med Chem 2014;86:797–805. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.09.021

9. Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G., Tsvetkov V.B. et al. Discovery of antitumor anthra[2,3-b]furan-3-carboxamides: Optimization of synthesis and evaluation of antitumor properties. Eur J Med Chem 2016;112:114–29. DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.01.050

10. Treshalina H.M., Romanenko V.I., Kaluzhny D.N. et al. Development and pharmaceutical evaluation of the anticancer Anthrafuran/Cavitron complex, a prototypic parenteral drug formulation. Eur J Pharm Sci 2017;109:631–7. DOI: 10.1016/j.ejps.2017.09.025

11. Трещалин М.И., Трещалин И.Д., Голибродо В.А. и др. Экспериментальная оценка токсических свойств ЛХТА-2034 при пероральном применении. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(3):81–8. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-3-81-88

12. Голибродо В.А., Трещалин И.Д., Щекотихин А.Е., Переверзева Э.Р. Нейротоксические свойства противоопухолевого препарата антрафурана. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(1):75–9. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-1-75-79

13. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. М., 2012.

14. Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 1986:123.

15. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P. et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man. Cancer Chemother Rep 1966;50(4):219–44.

16. Moser V.C. Functional assays for neurotoxicity testing. Toxicol Pathol 2011;39(1):36–45. DOI: 10.1177/0192623310385255

17. Harry G.J., McBride S., Witchey S.K. et al. Roadbumps at the Crossroads of Integrating Behavioral and In Vitro Approaches for Neurotoxicity Assessment. Front Toxicol 2022;4:812863. DOI: 10.3389/ftox.2022.812863

18. Deacon R.M.J., Rawlins J.N.P. T-maze alternation in the rodent. Nat Protoc 2006;1(1):7–12. DOI: 10.1038/nprot.2006.2

19. Deacon R.M.J. Appetitive position discrimination in the T-maze. Nat Protoc 2006;1(1):13–5. DOI: 10.1038/nprot.2006.3

20. Zlatanova H.I., Georgieva-Kotetarova M.T., Vilmosh N.B. et al. Evaluation of the Effect of Cariprazine on Memory and Cognition in Experimental Rodent Models. Int J Environ Res Public Health 2022;19(22):14748. DOI: 10.3390/ijerph192214748

21. Hussein A.M., Bezu M., Korz V. Evaluating Working Memory on a T-maze in Male Rats. Bio Protoc 2018;8(14):e2930. DOI: 10.21769/BioProtoc.2930

22. Cardoso C.V., de Barros M.P, Bachi A.L.L. et al. Chemobrain in rats: Behavioral, morphological, oxidative and inflammatory effects of doxorubicin administration. Behav Brain Res 2020;378:112233. DOI: 10.1016/j.bbr.2019.112233

23. Okudan N., Belviranli M., Sezer T. Potential Protective Effect of Coenzyme Q10 on Doxorubicin-Induced Neurotoxicity and Behavioral Disturbances in Rats. Neurochem Res 2022;47(5):1280–9. DOI: 10.1007/s11064-021-03522-8

24. Alves R., de Carvalho J.D.B., Benedito M.A.C. High and low rearing subgroups of rats selected in the open field differ in the activity of K+-stimulated p-nitrophenylphosphatase in the hippocampus. Brain Res 2005;1058(1–2):178–82. DOI: 10.1016/j.brainres.2005.08.005

25. Chiranth М., Rao G.M., Pandey R. et al. Ameliorating effect of whey preparation on Na+-K+-ATPase and oxidative stress in chemotherapy induced rat model for brain toxicity. Biomedicine 2019;39(3):405–9.

26. Khadrawy Y.A., El-Gizawy M.M., Sorour S.M. et al. Effect of curcumin nanoparticles on the cisplatin-induced neurotoxicity in rat. Drug Chem Toxicol 2019;42(2):194–202. DOI: 10.1080/01480545.2018.1504058

27. Liedke P.E.R., Reolon G.K., Kilpp B. et al. Systemic administration of doxorubicin impairs aversively motivated memory in rats. Pharmacol Biochem Behav 2009;94(2):239–43. DOI: 10.1016/j.pbb.2009.09.001

28. Maurer G.S., Clayton Z.S. Anthracycline chemotherapy, vascular dysfunction and cognitive impairment: burgeoning topics and future directions. Future Cardiol 2023;19(11):547–66. DOI: 10.2217/fca-2022-0086