THE EFFECT OF CYCLIC HYDROXAMIC ACIDS ON ACTIVITY OF CА²+-ATPASE OF SARCOPLASMIC RETICULUM AND CYCLIC GUANOSINE MONOPHOSPHODIESTERASE

Objective. The aim of the study was to research effect of new cyclic hydroxamic acids (CHA) I-VI on activity of Ca²+-ATPase of sarcoplasmic reticulum and cyclic guanosine monophosphodiesterase. Materials and methods. Activity of Ca²+-ATPase of sarcoplasmic reticulum and cyclic guanosine monophosphodiesterase has been evaluated. Results. It has been shown that at studied concentration (0.1 mM; 0.01 and 1 mM), CHA I-VI separate hydrolytic and transporting functions of Ca²+-ATPase of sarcoplasmic reticulum. Therefore, the antimetastatic effect of these compounds is assumed. Thus, at concentration of 0.1 mM, CHA inhibit active transport of calcium through the sarcoplasmic reticulum membrane by 40 ± 4 % (CHA-I), 50 ± 5% (CHA-II), 53 ± 5% (CHA-III), 70 ± 8% (CHA-V) and 75 ± 8% (CHA-VI) and inhibit hydrolysis of ATP by 20 ± 2%, 0 %, 0 %, 45 ± 5 % and 47 ± 3 % respectively. CHA-III, CHA-V and CHA-VI inhibit active transport of Са²+ by 46 ± 5 %, 47 ± 5 % and 60 ± 6 %, and not inhibit or inhibit by 23 ± 2 % and 27 ± 3 % respectively, hydrolysis of ATP at concentration of 0.01 mM. CHA-V inhibits reversibly and non-competitively the hydrolytic function of Ca²+-ATPase of sarcoplasmic reticulum with K = 4 x 10^-5 M. All studied CHA inhibit activity of cyclic guanosine monophosphodiesterase at concentration of 0.1 mM, by less than 20 %. Conclusion. The data obtained predicts the antimetastatic activity of compounds CHA-II, CHA-III, CHA-V, CHA-VI. We recommend to study of CHA-II, CHA-III, CHA-V, CHA-VI on animal models as promising antimetastatic drugs.

Са²+-АТФаза саркоплазматического ретикулума, фосфодиэстераза циклического гуанозинмонофосфата, циклические гидроксамовые кислоты, Ca²-ATPase of sarcoplasmic reticulum, cyclic guanosine monophosphodiesterase, cyclic hydroxamic acids

1. Marmion C.J., Griffith D., Nolan K.B. Hydroxamic acids - an intriguing family of enzyme inhibitors and biomedical ligands. Eur J Inorg Chem 2004: 3003-16.

2. Eyporlu I.Y., Hahnen Y., Buslei R. et al. Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) has potent anti-glioma properties in vitro, ex vivo and in vivo. J Neurochem 2005; 93(4): 992-9. DOI: 10.1111/].1471-4159.2005.03098.х. PMID: 15857402.

3. Whittaker M., Floyd C.D., Brown P., Gearing A.J. Design and therapeutic application of matrix metalloproteinase inhibitors. Chem Rev 1999; 99: 2735-76.

4. Miller T.A., Witter D.J., Belvedere S.J. Histone deacetylase inhibitors. J Med Chem 2003; 46(24): 5097-5116. DOI: 10.1021/jm0303094. PMID: 14613312.

5. Коновалова Н.П., Татьяненко Л.В., Волкова Л.М. и др. Ингибирующий эффект радиосенсибилизатора АК-2123 на экспериментальные метастазы в печени и активный транспорт ионов кальция. Вопросы онкологии 1997; 43(3): 305-12.

6. Татьяненко Л.В., Коновалова Н.П., Богданов Г.Н. и др. Торможение активного транспорта ионов кальция металло-комплексами Pt(IV) Pd(II). Корреляция этого процесса с антиметастатическим действием препаратов. Журнал биомедицинской химии 2006; 52(2): 155-169.

7. Татьяненко Л.В., Доброхотова О. В., Коновалова Н.П. и др. Влияние циклических гидроксамовых кислот на основе глицина и DL-аланина на активность гидролаз Са2+-Мg2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума и фосфодиэстеразы циклического гуанозинмонофосфата. Химико-фармацевтический журнал 2013; 47(5): 135-7.

8. Konovalova N.P., Volkova L.M., Tatyanenko L.V. et al. Inhibitory effect of radiosensitizen AK-2123 on experimental hepatic metastases and Ca2+-active transport. Neoplasma 1997; 44(6): 361-5. PMID: 9605008.

9. Konovalova N.P., Volkova L.M., Tatyanenko L.V. et al. Comparative inhibitory effect of radiosensitive AK-2123 and 5-Fu on experimental hepatic metastases sensitization. News letter 1997; 4(2): 3-6.

10. Fidler J. Critical factor in the biology of human cancer metastasis: twenty-eight G.H. Aclowes memorial awara lecture. Cancer Res 1990; 50(19): 6130-8. PMID: 1698118.

11. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. М., 2004. C. 360-365.

12. Ритов В.Б., Мельгунов В.М., Комаров П.Г. Интегральные белки мембран саркоплазматического ретикулума скелетных мышц кролика и карпа. Доклады АН СССР 1977; 233(4): 730-3.

13. Татьяненко Л.В., Доброхотова О.В., Богданов Г.Н. и др. Действие амитриптилина, имипромина и хлорпромазина на активность фосфодиэстеразы циклического гуанозинмонофосфата. Химико-фармацевтический журнал 2008; 52(2): 174-9.

14. Выстороп И.В., Коновалова Н.П., Нелюбина Ю.В. и др. Циклические гидроксамовые кислоты на основе альфа-аминокислот. Сообщение 1. Региоселективный синтез, структура, NO-донорная и антиметастатическая активность спиробициклических гидроксамовых кислот на основе глицина и DL-аланина. Известия АН, серия химическая 2010; 1: 127-34.

15. Выстороп И.В., Коновалова Н.П., Нелюбина Ю.В. и др. Циклические гидроксамовые кислоты на основе альфа-аминокислот. Сообщение 2. Региоселек-тивный синтез, кристаллическая структура и противоопухолевая активность спиропиперидин-имидазолидин-гидроксамовых кислот на основе глицина и DL-аланина. Известия АН, серия химическая 2013; 5: 1272-81.

16. Березин И.В., Клесов А.А. Практический курс химической и ферментативной кинетики. М., 1973. C. 77-84.